糖尿病黃斑水腫（DME）作為糖尿病視網膜病變最具威脅視功能的主要并發癥，具有難治性和反復發作的特點。目前針對DME的臨床常規治療主要包括玻璃體腔注藥、黃斑區格柵樣激光光凝、閾值下微脈沖激光、球旁糖皮質激素注射、玻璃體切割手術等。雖然常規治療對部分患者有效，但持續存在的、頑固的及反復發作的DME仍然是臨床亟待解決的難題。近年來臨床研究發現，某些聯合治療方法優于單獨治療，既能恢復患者黃斑區解剖結構，有效減輕黃斑水腫，又能在一定程度上改善視功能，同時亦可減少治療次數，降低總體費用等，彌補了單一治療模式的不足，被臨床寄予厚望。然而，聯合治療在臨床上的應用時間較短，其安全性和長期有效性有待進一步探究。針對DME發生發展的不同機制，目前仍有新藥物、新劑型、新治療靶點處于研究和開發階段，如具有更強的抑制血管滲漏作用的抗血管內皮生長因子設計錨定重復序列蛋白、多生長因子抑制劑、抗炎治療制劑和干細胞治療等。隨著對現有藥物和治療方式的聯合應用，以及新藥物、新治療技術的不斷提高，DME的個性化治療將成為可能。
引用本文： 張越, 王立芳, 李筱榮. 糖尿病黃斑水腫聯合治療研究進展. 中華眼底病雜志, 2023, 39(6): 505-509. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210803-00418 復制
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力下降的主要原因，其主要病理改變為血視網膜屏障（BRB）破壞、血管通透性增加和血管閉塞，導致組織缺血缺氧、視網膜內或視網膜下液體的異常聚集，黃斑區及其周圍視網膜增厚水腫[1]。目前針對DME的治療主要包括激光光凝、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物或糖皮質激素（以下簡稱為激素）及玻璃體切割手術（PPV）等[2-6]。雖然常規治療對大部分患者有效，但由于多種生化途徑參與了DME的啟動和擴展，仍有部分患者對以上治療反應較差。近年來，有學者不斷報道聯合治療效果優于單一治療，其持續改善黃斑水腫優勢明顯，亦可減少治療次數，降低整體費用，而且聯合種類較多，提供了較多可供選擇的方法[7-9]。然而，聯合治療應用于臨床時間較短，其安全性和有效性有待于進一步觀察、證實。現就目前DME臨床聯合治療的研究進展作一綜述。
1 激光光凝聯合激素治療模式
黃斑區局灶光凝或格柵樣光凝是最早治療DME的有效方法，早期糖尿病視網膜病變（DR）治療研究表明，激光光凝可減輕黃斑水腫，降低50%的視力喪失，但對視功能改善無明顯作用[10]。而玻璃體內注射激素治療DME，雖有一定的效果，但并發癥的發生率也較高。2005年，Zacks和Johnson[11]提出玻璃體腔注射曲安奈德（IVTA，4 mg）聯合全視網膜激光光凝（PRP）治療彌漫型DME（DDME）較單獨PRP可獲得更佳的穩定視力，黃斑水腫消退明顯，且減緩了增生型DR的進程。隨后有研究報道，PRP聯合IVTA（4 mg）相對于單獨激光或單獨激素治療在提高患者視力、減輕黃斑水腫的同時，亦可有效預防因PRP引起的黃斑水腫再次加重[4, 12]。
2010年的一項非隨機前瞻性對照研究指出，針對DDME，黃斑區格柵樣光凝聯合球后注射曲安奈德（PSTT，20 mg）在長達6個月的隨訪期間，患者視力較單純激光組維持得更為穩定，熒光素眼底血管造影（FFA）中熒光素滲漏減少，且再治療率明顯降低，無球內注射并發癥的發生[13]。有研究對比黃斑區格柵樣光凝分別聯合PSTT和玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）治療DME的療效，隨訪6個月時，兩組患者最佳矯正視力（BCVA）均有明顯提升，但并無統計學差異；而聯合IVB組患者黃斑中心凹厚度（CMT）下降更明顯[14]。這提示黃斑區格柵樣光凝聯合IVB在降低黃斑水腫方面更具優勢。若考慮到兩種聯合治療的花費，黃斑區格柵樣光凝聯合PSTT可以在獲得較好視力提升的同時兼具更高的性價比。
與曲安奈德相比，地塞米松玻璃體內植入劑（DEX）作用時間更長，可降低患者注射頻次，且注藥后眼壓升高風險和眼內炎的發生率均降低，有效提高了患者的治療依從性。有研究報道，在9個月的隨訪期內，激光光凝聯合DEX較單純激光治療視力可獲得明顯提升[5, 15]。
隨著研究的深入，激光光凝聯合激素治療模式在治療DDME方面更具優勢，能有效穩定視力，減輕黃斑水腫，降低因激光引起的黃斑水腫再次加重，曲安奈德的使用性價比相對具有優勢，而最新的DEX更能有效彌補曲安奈德引起的眼壓升高等并發癥的發生。
2 抗VEGF藥物聯合激光光凝治療模式
VEGF廣泛分布于人與動物體內的腦、腎、肝、眼等多種組織，在眼部VEGF主要分布于視網膜周細胞、視網膜色素上皮（RPE）細胞和視網膜血管內皮細胞。VEGF與DR和DME的發生發展有著密切的關系[13-14]。近年來大量研究顯示，VEGF高表達會促進血管增生，導致新生血管形成和血管通透性增加，嚴重破壞BRB，引起黃斑水腫，是最主要的促視網膜新生血管生長因子[16-17]。因此，通過玻璃體腔注射抗VEGF藥物來降低眼內VEGF水平已廣泛應用于臨床，成為DME的一線治療方法[18]。然而，并非所有患者對抗VEGF藥物治療都有效。有研究發現，經過2年的每月注射，40%的患者BCVA沒有達到20/40，提示單純抗VEGF藥物治療模式并不理想[19]。
2010年Solaiman等[20]的一項隨機雙盲對照研究發現，DDME患者接受IVB聯合改良格柵樣光凝（MGP）可明顯降低黃斑厚度，提高視力，治療效果優于單純MGP或單純IVB治療，但在治療6個月后聯合治療組與單純MGP或單純IVB治療組患者BCVA的改善無明顯差異，提示IVB聯合MGP可以作為DDME的初期治療方案。
早期多項關于玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）聯合治療的研究報道，IVR聯合黃斑光凝組及單藥組雖然在視力提高和黃斑水腫消退上均優于單純激光組，但IVR聯合黃斑光凝組相較于單藥組并無顯著優勢[21-22]。近年來有研究表明，IVR每月1次、連續3次后按需治療模式，完成初始3針負荷量后，聯合導航下黃斑光凝或者聯合短脈沖黃斑格柵樣光凝與單藥組相比，雖然視力提升方面相似，但會大大減少3針負荷量后IVR治療次數，降低經濟費用。在隨后的3年隨訪中亦證實，雖然聯合組與單藥組患者的BCVA相當，但第1年玻璃體腔注射所需次數減少了2次，第2、3年較單藥組減少1.3倍注射頻次。因此，目前聯合治療可能仍是治療DME較為有效且經濟實惠的方法[23-24]。
近期，一項玻璃體腔注射康柏西普（IVC）聯合黃斑格柵樣光凝對比單純IVC治療DDME的回顧性研究顯示，聯合組和單藥組均顯示對DDME治療有效，且兩組間視力提升無顯著差異；單藥組平均注藥次數為5.6次/眼，而聯合組平均為3.3次/眼，兩組間有顯著性差異。這表明IVC聯合黃斑格柵樣光凝在達到同樣視力獲益的情況下有助于減少注藥頻次[25-26]。2020年的一項臨床研究顯示，單純IVR和其聯合PRP均可有效治療增生型DR合并DME，盡管在24個月的隨訪中兩組患者BCVA和CMT沒有差異，但聯合組在注射較少的情況下，新生血管的消退程度更大[27]。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物仍是DME的一線治療方法，聯合黃斑格柵樣光凝治療可有效減少注藥頻次，增加患者依從性，減輕患者經濟負擔。
3 抗VEGF藥物聯合激素治療模式
2007年Soheilian等[28]將103只眼隨機分為激光組、IVB組及IVB聯合IVTA組，通過3個月的觀察發現，IVB組和IVB聯合IVTA組在第6、12周較激光組視力有明顯提高，CMT下降，但IVB聯合IVTA較IVB組并未表現出明顯優勢。隨后多項研究證實，無論是1.25 mg IVB聯合1 mg IVTA還是1.25 mg IVB聯合20 mg PSTT均能夠在早期顯著降低CMT，但效果短暫。聯合治療中IVTA雖無明顯長效輔助作用，但可減少IVB注射次數，降低總體治療費用，而且小劑量激素注射也降低了高眼壓等并發癥的發生[8, 28-34]。
最新的DR臨床研究網絡Ⅱ期隨機臨床試驗結果表明，110例接受IVR治療效果不佳的DME患者，后續接受玻璃體腔注射DEX后，BCVA平均改善6.1個字母，而繼續使用IVR者BCVA則平均下降0.4個字母[35]。在一項納入48只眼的隨機、單盲、為期12個月的研究中，Maturi等[36]評估了IVR聯合DEX治療難治性DME的療效，聯合組每月給予IVR且在第一個月時同時玻璃體腔注射DEX，如果第5、9個月時患者CMT＜250 μm或BCVA＜80個字母則需要再次玻璃體腔注射DEX；對照組則按需常規每月進行IVR治療。12個月后，兩組BCVA無明顯差異，但聯合組的CMT改善更明顯。以上結果均提示，針對多次玻璃體腔注射抗VEGF藥物后治療效果仍不佳的難治性DME，抗VEGF藥物聯合DEX治療可能使患者獲得更佳的BCVA提升，且有助于改善黃斑區解剖形態，一定程度上抑制黃斑水腫的進展。
4 PPV聯合治療模式
雖然抗VEGF藥物治療已成為DME的首選一線治療方法，然而，由于機械牽拉或進展為難治性DME，常規的治療方式療效均不理想[23-27, 37]。因此，有學者提出了PPV干預治療DME。早在2013年就有專家指出，針對非牽拉因素導致的DME建議應用23G PPV聯合內界膜剝除、IVTA及手術中激光光凝的綜合治療模式，在6個月的隨訪期內，患者BCVA顯著提高，黃斑水腫明顯消退[37-38]。而針對持續存在（＞12個月）及反復發作的難治性DME，應用25G PPV聯合內界膜剝除和玻璃體腔注射DEX的治療方案，手術后1年隨訪期間，患者BCVA明顯提高且黃斑水腫明顯改善[39]。另外，部分患者于手術后5個月時追加治療（抗VEGF藥物或者DEX）療效顯著而且持久穩定[40]。與此同時，該治療方式也降低了患者的經濟負擔，提高依從性，且DEX對眼壓的影響也較小，手術后眼壓升高發生率低，藥效維持時間更長[40]。有學者提出，對于重癥糖尿病患者，微創PPV創傷小，局部麻醉即可，手術時間短，視力恢復快，能盡早下床活動，較為合適[41]。然而，PPV后，抗VEGF藥物及曲安奈德清除率較快，藥效維持時間也會縮短[42-43]。此研究組在2019年的研究中再次證實，30例難治性DME患者應用PPV聯合內界膜剝除和玻璃體腔注射DEX的治療方案，在長達1年的隨訪期內，患者BCVA同樣獲得了顯著提高，黃斑水腫消退明顯，尤其是對于具有牽拉因素的DME患者效果更佳[44]。亦有應用25G PPV聯合內界膜剝除和激光光凝治療難治性DME的研究報道，隨訪1年，患者BCVA顯著提高，黃斑水腫消退顯著，且手術后病情穩定并未追加治療[45]。
以上聯合治療方案中均實施了內界膜剝除手術，主要基于以下考慮：（1）由于內界膜是星型膠質細胞的發源地，DR缺血會引起內界膜星型膠質細胞的增生并沿著內界膜移行，由此產生的牽拉力直接牽拉視網膜；（2）牽拉同時介導炎性細胞因子增加，BRB破壞，出現液體滲漏，造成黃斑水腫；（3）DR患者內界膜增厚，會影響玻璃體腔中水溶性氧對視網膜的滲透性，進一步加重視網膜的缺氧。因此，PPV聯合內界膜剝除在一定程度上可以改善黃斑區視網膜的缺血缺氧。針對牽拉因素導致的DME，內界膜剝除手術不僅從病理和生理角度有據可依，在相關的臨床研究中也被證實并取得了良好的治療效果。針對非機械牽拉因素的黃斑水腫，PPV聯合內界膜剝除手術雖能改善氧供，但治療效果還存在一定爭議[46]。因此，對于持續存在及反復發作的難治性DME，可以考慮PPV聯合治療模式，或可取得更好的療效。
5 新型治療模式
對于難治性DME，近期有學者們相繼提出微創PPV聯合內界膜剝除和黃斑區視網膜下平衡鹽溶液注射的新型治療模式，即手術者在完成PPV和內界膜剝除后，使用38G針頭向內界膜剝除范圍內的黃斑區中心凹外視網膜下間隙注射平衡鹽溶液50～100 μl，人工制造黃斑區視網膜與RPE層的脫離[47-49]。此方法可清除黃斑區硬性滲出，高效快速減輕黃斑水腫，在一定程度上提高患者手術后視功能。推測其機制可能由于向視網膜下間隙注射平衡鹽溶液可降低視網膜下液的滲透壓和粘滯度，促進積液通過RPE從視網膜下間隙泵向脈絡膜。當視網膜下液被吸收時，視網膜與RPE重新接觸，從而恢復脈絡膜對視網膜的營養和氧供。而且將平衡鹽溶液注入視網膜下，通過沖洗RPE上方的炎性因子和細胞，改善RPE微環境，從而改善RPE功能，促進RPE將液體從視網膜泵入脈絡膜。同時，視網膜下間隙注射平衡鹽溶液可能會對外界膜造成暫時性損傷，有助于視網膜內水腫吸收[50-51]。
6 其他聯合治療模式
在有牽拉因素存在的DME治療中，研究者提出，玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉聯合IVB和黃斑格柵樣光凝相較于PPV中聯合玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉和IVB，在視力恢復及黃斑水腫消退程度上更具優勢，而且遠期效果更佳；相對于手術而言，此聯合治療損傷小，并能減輕患者經濟負擔[51]。也有研究報道，DME治療初期，IVB聯合玻璃體腔注射雙氯酚酸鈉治療組優于IVB單藥組，玻璃體腔注射雙氯酚酸鈉可作為抗VEGF藥物治療DME的輔助療法[52]。
最新一項研究表明，給予雙眼DME患者雙眼IVB 1.25 mg注射，每月1次、連續3個月，同時右眼聯合降眼壓滴眼液2次/d治療，發現11例患者中右眼CMT降低程度和BCVA改善顯著[53]。以上報道樣本量普遍小，有效性和可重復性均有待進一步研究證實。
7 展望
DME作為DR最具威脅視功能的主要并發癥，具有難治性和反復發作的特點。對于常規DME，目前抗VEGF藥物為標準一線治療，酌情輔助激素或激光治療可增加DME患者治療效果的穩定性，減少注射頻次，減輕患者經濟負擔。針對難治性DME，不論藥物聯合治療，還是手術聯合治療均顯示出了較好的療效和優勢，更具臨床意義。然而，臨床中仍有部分患者經過聯合治療后無應答。針對DME發生發展的不同機制，目前仍有新藥物、新劑型、新治療靶點處于研究和開發階段，如具有更強的抑制血管滲漏作用的VEGF設計錨定重復序列蛋白、多生長因子抑制劑、抗炎治療制劑和干細胞治療等。隨著對現有藥物和治療方式的聯合應用，以及新藥物、新治療技術的不斷提高，DME的個性化治療將成為可能。
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力下降的主要原因，其主要病理改變為血視網膜屏障（BRB）破壞、血管通透性增加和血管閉塞，導致組織缺血缺氧、視網膜內或視網膜下液體的異常聚集，黃斑區及其周圍視網膜增厚水腫[1]。目前針對DME的治療主要包括激光光凝、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物或糖皮質激素（以下簡稱為激素）及玻璃體切割手術（PPV）等[2-6]。雖然常規治療對大部分患者有效，但由于多種生化途徑參與了DME的啟動和擴展，仍有部分患者對以上治療反應較差。近年來，有學者不斷報道聯合治療效果優于單一治療，其持續改善黃斑水腫優勢明顯，亦可減少治療次數，降低整體費用，而且聯合種類較多，提供了較多可供選擇的方法[7-9]。然而，聯合治療應用于臨床時間較短，其安全性和有效性有待于進一步觀察、證實。現就目前DME臨床聯合治療的研究進展作一綜述。
1 激光光凝聯合激素治療模式
黃斑區局灶光凝或格柵樣光凝是最早治療DME的有效方法，早期糖尿病視網膜病變（DR）治療研究表明，激光光凝可減輕黃斑水腫，降低50%的視力喪失，但對視功能改善無明顯作用[10]。而玻璃體內注射激素治療DME，雖有一定的效果，但并發癥的發生率也較高。2005年，Zacks和Johnson[11]提出玻璃體腔注射曲安奈德（IVTA，4 mg）聯合全視網膜激光光凝（PRP）治療彌漫型DME（DDME）較單獨PRP可獲得更佳的穩定視力，黃斑水腫消退明顯，且減緩了增生型DR的進程。隨后有研究報道，PRP聯合IVTA（4 mg）相對于單獨激光或單獨激素治療在提高患者視力、減輕黃斑水腫的同時，亦可有效預防因PRP引起的黃斑水腫再次加重[4, 12]。
2010年的一項非隨機前瞻性對照研究指出，針對DDME，黃斑區格柵樣光凝聯合球后注射曲安奈德（PSTT，20 mg）在長達6個月的隨訪期間，患者視力較單純激光組維持得更為穩定，熒光素眼底血管造影（FFA）中熒光素滲漏減少，且再治療率明顯降低，無球內注射并發癥的發生[13]。有研究對比黃斑區格柵樣光凝分別聯合PSTT和玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）治療DME的療效，隨訪6個月時，兩組患者最佳矯正視力（BCVA）均有明顯提升，但并無統計學差異；而聯合IVB組患者黃斑中心凹厚度（CMT）下降更明顯[14]。這提示黃斑區格柵樣光凝聯合IVB在降低黃斑水腫方面更具優勢。若考慮到兩種聯合治療的花費，黃斑區格柵樣光凝聯合PSTT可以在獲得較好視力提升的同時兼具更高的性價比。
與曲安奈德相比，地塞米松玻璃體內植入劑（DEX）作用時間更長，可降低患者注射頻次，且注藥后眼壓升高風險和眼內炎的發生率均降低，有效提高了患者的治療依從性。有研究報道，在9個月的隨訪期內，激光光凝聯合DEX較單純激光治療視力可獲得明顯提升[5, 15]。
隨著研究的深入，激光光凝聯合激素治療模式在治療DDME方面更具優勢，能有效穩定視力，減輕黃斑水腫，降低因激光引起的黃斑水腫再次加重，曲安奈德的使用性價比相對具有優勢，而最新的DEX更能有效彌補曲安奈德引起的眼壓升高等并發癥的發生。
2 抗VEGF藥物聯合激光光凝治療模式
VEGF廣泛分布于人與動物體內的腦、腎、肝、眼等多種組織，在眼部VEGF主要分布于視網膜周細胞、視網膜色素上皮（RPE）細胞和視網膜血管內皮細胞。VEGF與DR和DME的發生發展有著密切的關系[13-14]。近年來大量研究顯示，VEGF高表達會促進血管增生，導致新生血管形成和血管通透性增加，嚴重破壞BRB，引起黃斑水腫，是最主要的促視網膜新生血管生長因子[16-17]。因此，通過玻璃體腔注射抗VEGF藥物來降低眼內VEGF水平已廣泛應用于臨床，成為DME的一線治療方法[18]。然而，并非所有患者對抗VEGF藥物治療都有效。有研究發現，經過2年的每月注射，40%的患者BCVA沒有達到20/40，提示單純抗VEGF藥物治療模式并不理想[19]。
2010年Solaiman等[20]的一項隨機雙盲對照研究發現，DDME患者接受IVB聯合改良格柵樣光凝（MGP）可明顯降低黃斑厚度，提高視力，治療效果優于單純MGP或單純IVB治療，但在治療6個月后聯合治療組與單純MGP或單純IVB治療組患者BCVA的改善無明顯差異，提示IVB聯合MGP可以作為DDME的初期治療方案。
早期多項關于玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）聯合治療的研究報道，IVR聯合黃斑光凝組及單藥組雖然在視力提高和黃斑水腫消退上均優于單純激光組，但IVR聯合黃斑光凝組相較于單藥組并無顯著優勢[21-22]。近年來有研究表明，IVR每月1次、連續3次后按需治療模式，完成初始3針負荷量后，聯合導航下黃斑光凝或者聯合短脈沖黃斑格柵樣光凝與單藥組相比，雖然視力提升方面相似，但會大大減少3針負荷量后IVR治療次數，降低經濟費用。在隨后的3年隨訪中亦證實，雖然聯合組與單藥組患者的BCVA相當，但第1年玻璃體腔注射所需次數減少了2次，第2、3年較單藥組減少1.3倍注射頻次。因此，目前聯合治療可能仍是治療DME較為有效且經濟實惠的方法[23-24]。
近期，一項玻璃體腔注射康柏西普（IVC）聯合黃斑格柵樣光凝對比單純IVC治療DDME的回顧性研究顯示，聯合組和單藥組均顯示對DDME治療有效，且兩組間視力提升無顯著差異；單藥組平均注藥次數為5.6次/眼，而聯合組平均為3.3次/眼，兩組間有顯著性差異。這表明IVC聯合黃斑格柵樣光凝在達到同樣視力獲益的情況下有助于減少注藥頻次[25-26]。2020年的一項臨床研究顯示，單純IVR和其聯合PRP均可有效治療增生型DR合并DME，盡管在24個月的隨訪中兩組患者BCVA和CMT沒有差異，但聯合組在注射較少的情況下，新生血管的消退程度更大[27]。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物仍是DME的一線治療方法，聯合黃斑格柵樣光凝治療可有效減少注藥頻次，增加患者依從性，減輕患者經濟負擔。
3 抗VEGF藥物聯合激素治療模式
2007年Soheilian等[28]將103只眼隨機分為激光組、IVB組及IVB聯合IVTA組，通過3個月的觀察發現，IVB組和IVB聯合IVTA組在第6、12周較激光組視力有明顯提高，CMT下降，但IVB聯合IVTA較IVB組并未表現出明顯優勢。隨后多項研究證實，無論是1.25 mg IVB聯合1 mg IVTA還是1.25 mg IVB聯合20 mg PSTT均能夠在早期顯著降低CMT，但效果短暫。聯合治療中IVTA雖無明顯長效輔助作用，但可減少IVB注射次數，降低總體治療費用，而且小劑量激素注射也降低了高眼壓等并發癥的發生[8, 28-34]。
最新的DR臨床研究網絡Ⅱ期隨機臨床試驗結果表明，110例接受IVR治療效果不佳的DME患者，后續接受玻璃體腔注射DEX后，BCVA平均改善6.1個字母，而繼續使用IVR者BCVA則平均下降0.4個字母[35]。在一項納入48只眼的隨機、單盲、為期12個月的研究中，Maturi等[36]評估了IVR聯合DEX治療難治性DME的療效，聯合組每月給予IVR且在第一個月時同時玻璃體腔注射DEX，如果第5、9個月時患者CMT＜250 μm或BCVA＜80個字母則需要再次玻璃體腔注射DEX；對照組則按需常規每月進行IVR治療。12個月后，兩組BCVA無明顯差異，但聯合組的CMT改善更明顯。以上結果均提示，針對多次玻璃體腔注射抗VEGF藥物后治療效果仍不佳的難治性DME，抗VEGF藥物聯合DEX治療可能使患者獲得更佳的BCVA提升，且有助于改善黃斑區解剖形態，一定程度上抑制黃斑水腫的進展。
4 PPV聯合治療模式
雖然抗VEGF藥物治療已成為DME的首選一線治療方法，然而，由于機械牽拉或進展為難治性DME，常規的治療方式療效均不理想[23-27, 37]。因此，有學者提出了PPV干預治療DME。早在2013年就有專家指出，針對非牽拉因素導致的DME建議應用23G PPV聯合內界膜剝除、IVTA及手術中激光光凝的綜合治療模式，在6個月的隨訪期內，患者BCVA顯著提高，黃斑水腫明顯消退[37-38]。而針對持續存在（＞12個月）及反復發作的難治性DME，應用25G PPV聯合內界膜剝除和玻璃體腔注射DEX的治療方案，手術后1年隨訪期間，患者BCVA明顯提高且黃斑水腫明顯改善[39]。另外，部分患者于手術后5個月時追加治療（抗VEGF藥物或者DEX）療效顯著而且持久穩定[40]。與此同時，該治療方式也降低了患者的經濟負擔，提高依從性，且DEX對眼壓的影響也較小，手術后眼壓升高發生率低，藥效維持時間更長[40]。有學者提出，對于重癥糖尿病患者，微創PPV創傷小，局部麻醉即可，手術時間短，視力恢復快，能盡早下床活動，較為合適[41]。然而，PPV后，抗VEGF藥物及曲安奈德清除率較快，藥效維持時間也會縮短[42-43]。此研究組在2019年的研究中再次證實，30例難治性DME患者應用PPV聯合內界膜剝除和玻璃體腔注射DEX的治療方案，在長達1年的隨訪期內，患者BCVA同樣獲得了顯著提高，黃斑水腫消退明顯，尤其是對于具有牽拉因素的DME患者效果更佳[44]。亦有應用25G PPV聯合內界膜剝除和激光光凝治療難治性DME的研究報道，隨訪1年，患者BCVA顯著提高，黃斑水腫消退顯著，且手術后病情穩定并未追加治療[45]。
以上聯合治療方案中均實施了內界膜剝除手術，主要基于以下考慮：（1）由于內界膜是星型膠質細胞的發源地，DR缺血會引起內界膜星型膠質細胞的增生并沿著內界膜移行，由此產生的牽拉力直接牽拉視網膜；（2）牽拉同時介導炎性細胞因子增加，BRB破壞，出現液體滲漏，造成黃斑水腫；（3）DR患者內界膜增厚，會影響玻璃體腔中水溶性氧對視網膜的滲透性，進一步加重視網膜的缺氧。因此，PPV聯合內界膜剝除在一定程度上可以改善黃斑區視網膜的缺血缺氧。針對牽拉因素導致的DME，內界膜剝除手術不僅從病理和生理角度有據可依，在相關的臨床研究中也被證實并取得了良好的治療效果。針對非機械牽拉因素的黃斑水腫，PPV聯合內界膜剝除手術雖能改善氧供，但治療效果還存在一定爭議[46]。因此，對于持續存在及反復發作的難治性DME，可以考慮PPV聯合治療模式，或可取得更好的療效。
5 新型治療模式
對于難治性DME，近期有學者們相繼提出微創PPV聯合內界膜剝除和黃斑區視網膜下平衡鹽溶液注射的新型治療模式，即手術者在完成PPV和內界膜剝除后，使用38G針頭向內界膜剝除范圍內的黃斑區中心凹外視網膜下間隙注射平衡鹽溶液50～100 μl，人工制造黃斑區視網膜與RPE層的脫離[47-49]。此方法可清除黃斑區硬性滲出，高效快速減輕黃斑水腫，在一定程度上提高患者手術后視功能。推測其機制可能由于向視網膜下間隙注射平衡鹽溶液可降低視網膜下液的滲透壓和粘滯度，促進積液通過RPE從視網膜下間隙泵向脈絡膜。當視網膜下液被吸收時，視網膜與RPE重新接觸，從而恢復脈絡膜對視網膜的營養和氧供。而且將平衡鹽溶液注入視網膜下，通過沖洗RPE上方的炎性因子和細胞，改善RPE微環境，從而改善RPE功能，促進RPE將液體從視網膜泵入脈絡膜。同時，視網膜下間隙注射平衡鹽溶液可能會對外界膜造成暫時性損傷，有助于視網膜內水腫吸收[50-51]。
6 其他聯合治療模式
在有牽拉因素存在的DME治療中，研究者提出，玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉聯合IVB和黃斑格柵樣光凝相較于PPV中聯合玻璃體腔注射雙氯芬酸鈉和IVB，在視力恢復及黃斑水腫消退程度上更具優勢，而且遠期效果更佳；相對于手術而言，此聯合治療損傷小，并能減輕患者經濟負擔[51]。也有研究報道，DME治療初期，IVB聯合玻璃體腔注射雙氯酚酸鈉治療組優于IVB單藥組，玻璃體腔注射雙氯酚酸鈉可作為抗VEGF藥物治療DME的輔助療法[52]。
最新一項研究表明，給予雙眼DME患者雙眼IVB 1.25 mg注射，每月1次、連續3個月，同時右眼聯合降眼壓滴眼液2次/d治療，發現11例患者中右眼CMT降低程度和BCVA改善顯著[53]。以上報道樣本量普遍小，有效性和可重復性均有待進一步研究證實。
7 展望
DME作為DR最具威脅視功能的主要并發癥，具有難治性和反復發作的特點。對于常規DME，目前抗VEGF藥物為標準一線治療，酌情輔助激素或激光治療可增加DME患者治療效果的穩定性，減少注射頻次，減輕患者經濟負擔。針對難治性DME，不論藥物聯合治療，還是手術聯合治療均顯示出了較好的療效和優勢，更具臨床意義。然而，臨床中仍有部分患者經過聯合治療后無應答。針對DME發生發展的不同機制，目前仍有新藥物、新劑型、新治療靶點處于研究和開發階段，如具有更強的抑制血管滲漏作用的VEGF設計錨定重復序列蛋白、多生長因子抑制劑、抗炎治療制劑和干細胞治療等。隨著對現有藥物和治療方式的聯合應用，以及新藥物、新治療技術的不斷提高，DME的個性化治療將成為可能。