羥氯喹被廣泛用于治療多種自身免疫性疾病，但長期服用羥氯喹會導致嚴重的視網膜病變，其致病機理復雜，臨床表現多樣，主要表現為光感受器和視網膜色素上皮損害，以及不可逆的視力喪失。若在視網膜色素上皮出現病變之前識別出損傷，則可保留患者中心視力，因此，早期發現對于減緩疾病進展和減少視力損失尤為重要。目前，多模式影像技術的發展和最新治療指南的發布為羥氯喹視網膜病變的早期篩查和治療提供了有力工具。熟練掌握羥氯喹治療最新指南能更好指導臨床醫生做好疾病的篩查和管理，向患者建議風險、安全劑量和適當的篩查程序，加強對羥氯喹視網膜病變的預防，將有助于挽救更多患者的視力和減少醫療資源的浪費。
引用本文： 梁佳, 方冬, 陳璐, 謝婷, 魏朋雪, 張少沖. 羥氯喹視網膜病變的研究進展. 中華眼底病雜志, 2023, 39(6): 515-519. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220215-00087 復制
羥氯喹是一種4-氨基喹啉復合物的抗瘧藥物，具有抗炎、免疫調節和抗感染的作用，系統副作用較少。目前羥氯喹已廣泛用于一系列自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎和結締組織疾病等的治療[1]。目前大約有50%的SLE患者在使用羥氯喹治療，其在提高患者生存率、減少疾病活動性、腎臟損害、血栓栓塞發生等方面有明顯作用[2-3]。目前，羥氯喹針對其他適應證的臨床試驗，如惡性腫瘤、多發性硬化、初級抗磷脂抗體綜合癥、2型糖尿病以及新型冠狀病毒肺炎等也在進行中[4-5]。然而，長期服用羥氯喹容易發生視網膜病變，主要表現為視網膜色素上皮（RPE）和光感受器不可逆性損害，甚至致盲。有指南表明，使用羥氯喹超過5年后視網膜病變的發生率約為7.5%；但隨著使用羥氯喹人數的增多，羥氯喹劑量增加以及用藥時間的延長，使其發生率顯著增加，服用超20年后患病率會達到20%～50%[6-8]。由于現代更高靈敏度篩查方法能檢測到羥氯喹視網膜病變的早期征象，也使其總體患病率由原來的0.4%～1.9%上升到1.6%～8.0%[9-10]。如果能夠早期發現羥氯喹視網膜病變，多數患者停藥后視功能可能恢復，但有部分患者停藥后病情仍可能加重；若晚期發現羥氯喹視網膜病變，則將導致不可逆的視功能損害[11-13]。現結合最新指南對羥氯喹視網膜病變的發病機制、臨床表現和分期、多模式影像特征及疾病管理進行綜述，旨在讓臨床醫生更好地認識該病，并重視其診療。
1 發病機制
羥氯喹所致視網膜毒性的機制尚不完全清楚，但病變主要損害集中在光感受器、視網膜外核層和RPE層。研究證實，羥氯喹可使人RPE細胞中有機陰離子轉運體家族成員1A2的攝取活性顯著降低，導致全反式視黃醇的攝取和循環受阻，從而在RPE細胞外的毒性積累，并導致脂褐素的積聚[13]。脂褐素是一種不能降解的色素，其過多積聚將增加光感受器退變和影響RPE的代謝。另外，羥氯喹與黑色素有很強的親和力，RPE細胞中較高的黑色素含量使得羥氯喹濃縮，毒性增加[11]。除此之外，羥氯喹還能增加RPE通透性和干擾光感受器外節末端的溶酶體降解，誘導視網膜變性[14]。體外研究表明，羥氯喹可改變光感受器細胞溶酶體功能和提高其pH值，溶酶體活性降低，阻止自噬小體附著到溶酶體，這可能影響光感受器外節的吞噬作用和RPE的自噬功能，進而破壞光感受器細胞膜的穩定性，最終導致光感受器功能異常。RPE損傷是臨床上疾病進行性的標志，RPE損傷可能繼發于鄰近光感受器細胞的死亡，但也不排除藥物對RPE的直接影響[14]。2020年Li等[15]首次利用代謝組學方法研究羥氯喹對RPE細胞的體外毒性作用，發現羥氯喹顯著改變了RPE細胞的代謝，其中抗壞血酸和醛酸代謝、D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝以及C5-支鏈二元酸代謝途徑受到明顯干擾。這一結果將有助于了解羥氯喹視網膜毒性的機制和開發潛在的生物標志物。
2 臨床表現和分類
根據位置，羥氯喹視網膜病變可分為旁中心凹型（黃斑中心凹2～6°區域）、中心周圍型（黃斑中心凹≥8°區域）和混合型[16]。根據嚴重程度，羥氯喹視網膜病變可分為輕度、中度和重度：輕度只有斑片狀光感受器缺陷；中度為中心凹周圍部分光感受器損害＞180°，但無RPE損害；重度為視網膜病變合并RPE損害[17]。
羥氯喹視網膜病變早期黃斑區可見點狀或團狀的色素沉著，晚期則出現黃斑中心凹旁RPE脫色素環，但中心凹不受影響，呈典型的“牛眼狀”黃斑改變。隨著藥物蓄積，RPE可持續受損，可能出現RPE萎縮和黃斑囊樣水腫[16]。損傷較輕時，大多數患者無明顯視覺癥狀，少數患者會出現視力下降、旁中心暗點。如長期服用藥物，則會導致明顯的視力下降，伴視物變形、色覺改變、視野缺損和夜盲，甚至失明。羥氯喹導致的視網膜損傷可表現為典型的黃斑旁中心凹光感受器層損傷、旁中心凹邊緣血管弓附近的損傷以及中心凹周圍損害[16-18]。但羥氯喹視網膜病變表現存在種族差異，亞洲患者通常表現為旁中心凹損害，而白人患者則表現為中心凹周圍損害。在美國的一項研究中，50%的亞洲患者和2%的白人羥氯喹視網膜病變患者只有中心凹周圍損害，沒有可見的旁中心凹損害[16]。
3 危險因素
羥氯喹導致視網膜毒性的危險因素主要包括每日藥物劑量和療程、基礎疾病以及藥物的相互作用。其他因素還包括年齡和遺傳等。其中，每日用藥劑量＞5.0 mg/kg，累積劑量＞1 000 g和用藥療程＞5年是最主要的危險因素。研究表明，每日服用劑量超過5.0 mg/kg會明顯增加羥氯喹視網膜病變的風險，且發病率與劑量呈正相關[5]。患者每日服用約20 mg/kg的羥氯喹后，約有25%～40%患者在1～2年內發生羥氯喹視網膜病變，而每日服用羥氯喹低于5.0 mg/kg的患者中，僅約1%的患者在5年內發生羥氯喹視網膜病變 [5]。每日接受低于4.0 mg/kg 羥氯喹治療的患者，即使服藥超過20年，視網膜病變的發生率也低于10%[18]。有研究報道，平均每日服用羥氯喹劑量＞5.0 mg/kg的患者發生羥氯喹視網膜病變的概率是平均每日劑量≤5.0 mg/kg患者的5.7倍[10]。
肝腎疾病會導致藥物代謝率下降，因此也是羥氯喹視網膜病變發病的危險因素。黃斑病變也會增加患者對羥氯喹的易感性。協同藥物如他莫昔芬，會使羥氯喹毒性增加5倍。最近一項研究表明，多西紫杉醇的毒性也可能因聯用羥氯喹而加重[19]。另外，羥氯喹視網膜病變與遺傳因素相關。研究表明，ABCA4基因同義突變會降低羥氯喹誘導中毒性黃斑病變的易感性[20]。ABCA4基因敲除小鼠的RPE細胞會出現與暴露于羥氯喹的RPE細胞相似的表現，即溶酶體功能受損，從而導致與羥氯喹視網膜病變相似的RPE病變，表明ABCA4是保護羥氯喹毒性的候選基因[21]。其他易感或保護羥氯喹毒性的候選基因還包括導致黃斑營養不良的基因，如USH2A、老年性黃斑變性的風險等位基因以及羥氯喹代謝相關的基因如細胞色素P450、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子和Toll樣受體等[21-24]。此外，年齡＞60歲、高體重指數等也是羥氯喹視網膜病變的危險因素[25]。因此，對于有高危因素的患者應更加謹慎，體重較輕和身材矮小的患者也應注意調整用量，防止羥氯喹對視網膜的毒性反應[26]。
4 多模式影像特征
羥氯喹導致的視網膜毒性晚期損害通常是不可逆的，掌握羥氯喹視網膜病變的多模式影像特征有利于早期病變的發現（表1）。目前用于羥氯喹視網膜病變的眼科影像學檢查多選用靈敏度較高的項目，包括標準自動視野評估（VFA）、多焦視網膜電圖（mfERG）、微視野（MP）、頻域光相干斷層掃描（OCT）、眼底自身熒光（FAF）和OCT血管成像（OCTA）等。
表1
羥氯喹視網膜病變的多模式影像特征
10-2 VFA指包括中心2～10°范圍內的所有視野區域，在羥氯喹視網膜病變患者中可表現為旁中心或中心盲點，中心周圍環狀視野缺損和顳側視野缺損等[27]。有學者應用10-2 VFA評估羥氯喹對中心視網膜敏感度的影響，發現患者服用羥氯喹后，視野表現為旁中心暗點增多，中心10°視網膜敏感度降低，視野平均缺損程度加重，且隨著服藥時間延長呈加重趨勢，特別是服藥5年以上的患者視野平均缺損值高達（－2.98±1.90）dB[28-29]。近來研究發現，羥氯喹視網膜病變患者的視野改變存在種族差異，歐洲人常表現為旁中心凹暗點，亞洲人表現為中心凹周圍暗點，高加索人表現為中心凹旁視野喪失，并伴有中心凹旁4～9°的環狀暗點，而西班牙和黑人則更多表現為混合型[30]。鑒于亞洲人視網膜病變損害特點，美國眼科學會推薦更廣泛的測試模態，包括24-2或30-2 VFA和廣角頻域OCT進行篩查[31]。mfERG可以客觀地反映視網膜旁中心凹和中心凹周圍區域的早期病變[32]。服用羥氯喹后，患者mfERG可能出現旁中心凹反應信號減弱，停藥后可部分恢復，且與藥物累積量呈負相關，提示mfERG可指導調整藥物劑量[33]。MP是另一種測量視網膜敏感度的功能性視野檢查，在羥氯喹視網膜病變中可能出現黃斑中心凹周圍敏感度下降[34]。
頻域OCT是一種高分辨率測試，可顯示視網膜各層結構改變。早期可出現旁中心凹光感受器層變薄，外界膜、橢圓體帶的層次結構破壞，中心凹消失，類似“飛碟狀”[35]。這也提示局部光感受器的缺失可作為藥物毒性的預測因素。多個研究發現，羥氯喹可引起視網膜內層（內界膜至外界膜）進行性變薄，特別是旁中心凹的神經節細胞層，而外層視網膜（外界膜至RPE層）則無明顯變化 [36-38]。Kan等[39]也提出神經節細胞層和內叢狀層變薄可能是疾病的早期指標。然而，最新研究表明，羥氯喹視網膜病變患者除了神經節細胞層變薄以外，外核層-橢圓體帶區的厚度也明顯變薄，提示外核層厚度下降以及橢圓體帶連續性中斷也可能用來評估羥氯喹的早期視網膜毒性[40-41]。FAF對于RPE損害最敏感，早期可顯示為旁中心凹光感受器損傷區域自身熒光增強，當損害達到晚期時，則表現為自身熒光減弱。由于我國患者病變多在黃斑外或黃斑旁，應采用廣角圖像模態[42]。OCTA可無創地評估視網膜和脈絡膜血流情況，在羥氯喹視網膜病變中表現視網膜無灌注區增大，旁中心凹和中心凹周圍的淺層毛細血管叢和深層毛細血管叢血流密度明顯降低[43-44]。另外，基于掃頻源OCT的視網膜厚度偏差圖對羥氯喹視網膜病變的檢測顯示出很好的診斷靈敏度和特異性，且不依賴于檢測者對黃斑區視網膜外層進行主觀的形態學評估。有研究將339例羥氯喹視網膜病變患者的視網膜厚度偏差圖分為5種異常模態：中心凹周圍型（34.5%）、中心凹環型（17.2%）、混合環型（34.5%）、中央島型（6.9%）和全層黃斑變薄型（6.9%）。使用驗證集數據評估視網膜厚度偏差圖診斷標準的靈敏度和特異性，所采用的4個標準均表現出良好的靈敏度（100.0%）；而集數據的特異性分別對應為65.8%、78.8%、82.9%和87.5%[30]。這提示掃頻源OCT可準確、快速和客觀地評估羥氯喹視網膜病變視網膜變薄的位置和程度，有望成為該病變早期篩查工具[30]。
5 患者管理
隨著人們對羥氯喹視網膜病變認識的加深，有指南建議患者減少羥氯喹的劑量，但對于低劑量方案治療SLE或其他風濕性疾病的有效性和藥物毒性的權衡還有待進一步研究。英國風濕病學會（BSR）指南推薦患者在開始服用抗風濕藥的1年內進行基線眼科檢查，并對于治療時間超過5年的患者進行年度眼部篩查[45]。隨后，英國皇家眼科醫師學會（RCOphth）指南對BSR指南進行了補充，明確建議采用10-2 Humphrey視野、頻域OCT和廣角FAF對患者進行眼部篩查，以確保篩查到位[46]。但這些指南對視網膜病變發病率的影響尚不清楚，而過早重復的篩查會浪費大量醫療資源。有研究表明，Humphrey視野監測羥氯喹視網膜病變的結果并不可靠，33.1%的視野檢測會出現固定丟失、假陽性和假陰性，24.9%的檢測效果欠佳[47]。因此，2020年最新的RCOphth指南提出，不再推薦對服用羥氯喹的患者進行基線測試，而Humphrey視野檢測也不將作為一線檢查[47]。新指南將頻域OCT和廣域FAF作為一線篩查方法。如頻域OCT和FAF檢查結果正常，則無需進一步檢查。對于頻域OCT或FAF上有異常的患者應使用10-2或30-2模態進行VFA檢測，如視野缺損與解剖一致，則繼續行mfERG檢測。如頻域OCT和FAF均為異常，或其中一項合并視野或mfERG異常，則說明羥氯喹視網膜病變診斷明確。這些患者建議行眼科與風濕免疫科等多學科合作診療，共同探討是否調整或停止用藥。羥氯喹指導原則為“5×5”規則，即理想情況下將劑量控制在每日5 mg/kg以下，并在服藥5年后開始監測。對于有額外危險因素的個體，如同時使用他莫昔芬、腎小球濾過率低于60 ml/（min·1.73 m2）、每日羥氯喹劑量大于5 mg/kg等，則需在開始治療后每年進行眼部篩查。另外，有研究表明，對服用羥氯喹的患者定期進行血藥濃度監測，能有效監測視網膜病變，及時調整血藥水平高患者的藥物劑量[25]。
6 小結和展望
羥氯喹在免疫性疾病、結締組織病和血管炎性疾病等多種疾病應用前景廣泛，但其視網膜毒性不容忽視，治療疾病的有效劑量和藥物毒性的權衡還需要大量臨床研究。臨床醫生應熟練掌握羥氯喹治療最新指南，對患者提出宣教和正確的疾病管理流程，從而減輕羥氯喹視網膜病變的發生發展。對于已經發生病變的患者，還應加強眼科與風濕免疫科等多學科合作診療，共同探討用藥方案和密切隨訪患者病情變化。未來，人工智能技術聯合多模式影像學技術和多學科診療模態用于羥氯喹視網膜病變的預測和監控，將有望使羥氯喹視網膜病變的發生率得到最大程度的降低。
羥氯喹是一種4-氨基喹啉復合物的抗瘧藥物，具有抗炎、免疫調節和抗感染的作用，系統副作用較少。目前羥氯喹已廣泛用于一系列自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎和結締組織疾病等的治療[1]。目前大約有50%的SLE患者在使用羥氯喹治療，其在提高患者生存率、減少疾病活動性、腎臟損害、血栓栓塞發生等方面有明顯作用[2-3]。目前，羥氯喹針對其他適應證的臨床試驗，如惡性腫瘤、多發性硬化、初級抗磷脂抗體綜合癥、2型糖尿病以及新型冠狀病毒肺炎等也在進行中[4-5]。然而，長期服用羥氯喹容易發生視網膜病變，主要表現為視網膜色素上皮（RPE）和光感受器不可逆性損害，甚至致盲。有指南表明，使用羥氯喹超過5年后視網膜病變的發生率約為7.5%；但隨著使用羥氯喹人數的增多，羥氯喹劑量增加以及用藥時間的延長，使其發生率顯著增加，服用超20年后患病率會達到20%～50%[6-8]。由于現代更高靈敏度篩查方法能檢測到羥氯喹視網膜病變的早期征象，也使其總體患病率由原來的0.4%～1.9%上升到1.6%～8.0%[9-10]。如果能夠早期發現羥氯喹視網膜病變，多數患者停藥后視功能可能恢復，但有部分患者停藥后病情仍可能加重；若晚期發現羥氯喹視網膜病變，則將導致不可逆的視功能損害[11-13]。現結合最新指南對羥氯喹視網膜病變的發病機制、臨床表現和分期、多模式影像特征及疾病管理進行綜述，旨在讓臨床醫生更好地認識該病，并重視其診療。
1 發病機制
羥氯喹所致視網膜毒性的機制尚不完全清楚，但病變主要損害集中在光感受器、視網膜外核層和RPE層。研究證實，羥氯喹可使人RPE細胞中有機陰離子轉運體家族成員1A2的攝取活性顯著降低，導致全反式視黃醇的攝取和循環受阻，從而在RPE細胞外的毒性積累，并導致脂褐素的積聚[13]。脂褐素是一種不能降解的色素，其過多積聚將增加光感受器退變和影響RPE的代謝。另外，羥氯喹與黑色素有很強的親和力，RPE細胞中較高的黑色素含量使得羥氯喹濃縮，毒性增加[11]。除此之外，羥氯喹還能增加RPE通透性和干擾光感受器外節末端的溶酶體降解，誘導視網膜變性[14]。體外研究表明，羥氯喹可改變光感受器細胞溶酶體功能和提高其pH值，溶酶體活性降低，阻止自噬小體附著到溶酶體，這可能影響光感受器外節的吞噬作用和RPE的自噬功能，進而破壞光感受器細胞膜的穩定性，最終導致光感受器功能異常。RPE損傷是臨床上疾病進行性的標志，RPE損傷可能繼發于鄰近光感受器細胞的死亡，但也不排除藥物對RPE的直接影響[14]。2020年Li等[15]首次利用代謝組學方法研究羥氯喹對RPE細胞的體外毒性作用，發現羥氯喹顯著改變了RPE細胞的代謝，其中抗壞血酸和醛酸代謝、D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝以及C5-支鏈二元酸代謝途徑受到明顯干擾。這一結果將有助于了解羥氯喹視網膜毒性的機制和開發潛在的生物標志物。
2 臨床表現和分類
根據位置，羥氯喹視網膜病變可分為旁中心凹型（黃斑中心凹2～6°區域）、中心周圍型（黃斑中心凹≥8°區域）和混合型[16]。根據嚴重程度，羥氯喹視網膜病變可分為輕度、中度和重度：輕度只有斑片狀光感受器缺陷；中度為中心凹周圍部分光感受器損害＞180°，但無RPE損害；重度為視網膜病變合并RPE損害[17]。
羥氯喹視網膜病變早期黃斑區可見點狀或團狀的色素沉著，晚期則出現黃斑中心凹旁RPE脫色素環，但中心凹不受影響，呈典型的“牛眼狀”黃斑改變。隨著藥物蓄積，RPE可持續受損，可能出現RPE萎縮和黃斑囊樣水腫[16]。損傷較輕時，大多數患者無明顯視覺癥狀，少數患者會出現視力下降、旁中心暗點。如長期服用藥物，則會導致明顯的視力下降，伴視物變形、色覺改變、視野缺損和夜盲，甚至失明。羥氯喹導致的視網膜損傷可表現為典型的黃斑旁中心凹光感受器層損傷、旁中心凹邊緣血管弓附近的損傷以及中心凹周圍損害[16-18]。但羥氯喹視網膜病變表現存在種族差異，亞洲患者通常表現為旁中心凹損害，而白人患者則表現為中心凹周圍損害。在美國的一項研究中，50%的亞洲患者和2%的白人羥氯喹視網膜病變患者只有中心凹周圍損害，沒有可見的旁中心凹損害[16]。
3 危險因素
羥氯喹導致視網膜毒性的危險因素主要包括每日藥物劑量和療程、基礎疾病以及藥物的相互作用。其他因素還包括年齡和遺傳等。其中，每日用藥劑量＞5.0 mg/kg，累積劑量＞1 000 g和用藥療程＞5年是最主要的危險因素。研究表明，每日服用劑量超過5.0 mg/kg會明顯增加羥氯喹視網膜病變的風險，且發病率與劑量呈正相關[5]。患者每日服用約20 mg/kg的羥氯喹后，約有25%～40%患者在1～2年內發生羥氯喹視網膜病變，而每日服用羥氯喹低于5.0 mg/kg的患者中，僅約1%的患者在5年內發生羥氯喹視網膜病變 [5]。每日接受低于4.0 mg/kg 羥氯喹治療的患者，即使服藥超過20年，視網膜病變的發生率也低于10%[18]。有研究報道，平均每日服用羥氯喹劑量＞5.0 mg/kg的患者發生羥氯喹視網膜病變的概率是平均每日劑量≤5.0 mg/kg患者的5.7倍[10]。
肝腎疾病會導致藥物代謝率下降，因此也是羥氯喹視網膜病變發病的危險因素。黃斑病變也會增加患者對羥氯喹的易感性。協同藥物如他莫昔芬，會使羥氯喹毒性增加5倍。最近一項研究表明，多西紫杉醇的毒性也可能因聯用羥氯喹而加重[19]。另外，羥氯喹視網膜病變與遺傳因素相關。研究表明，ABCA4基因同義突變會降低羥氯喹誘導中毒性黃斑病變的易感性[20]。ABCA4基因敲除小鼠的RPE細胞會出現與暴露于羥氯喹的RPE細胞相似的表現，即溶酶體功能受損，從而導致與羥氯喹視網膜病變相似的RPE病變，表明ABCA4是保護羥氯喹毒性的候選基因[21]。其他易感或保護羥氯喹毒性的候選基因還包括導致黃斑營養不良的基因，如USH2A、老年性黃斑變性的風險等位基因以及羥氯喹代謝相關的基因如細胞色素P450、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子和Toll樣受體等[21-24]。此外，年齡＞60歲、高體重指數等也是羥氯喹視網膜病變的危險因素[25]。因此，對于有高危因素的患者應更加謹慎，體重較輕和身材矮小的患者也應注意調整用量，防止羥氯喹對視網膜的毒性反應[26]。
4 多模式影像特征
羥氯喹導致的視網膜毒性晚期損害通常是不可逆的，掌握羥氯喹視網膜病變的多模式影像特征有利于早期病變的發現（表1）。目前用于羥氯喹視網膜病變的眼科影像學檢查多選用靈敏度較高的項目，包括標準自動視野評估（VFA）、多焦視網膜電圖（mfERG）、微視野（MP）、頻域光相干斷層掃描（OCT）、眼底自身熒光（FAF）和OCT血管成像（OCTA）等。
表1
羥氯喹視網膜病變的多模式影像特征
10-2 VFA指包括中心2～10°范圍內的所有視野區域，在羥氯喹視網膜病變患者中可表現為旁中心或中心盲點，中心周圍環狀視野缺損和顳側視野缺損等[27]。有學者應用10-2 VFA評估羥氯喹對中心視網膜敏感度的影響，發現患者服用羥氯喹后，視野表現為旁中心暗點增多，中心10°視網膜敏感度降低，視野平均缺損程度加重，且隨著服藥時間延長呈加重趨勢，特別是服藥5年以上的患者視野平均缺損值高達（－2.98±1.90）dB[28-29]。近來研究發現，羥氯喹視網膜病變患者的視野改變存在種族差異，歐洲人常表現為旁中心凹暗點，亞洲人表現為中心凹周圍暗點，高加索人表現為中心凹旁視野喪失，并伴有中心凹旁4～9°的環狀暗點，而西班牙和黑人則更多表現為混合型[30]。鑒于亞洲人視網膜病變損害特點，美國眼科學會推薦更廣泛的測試模態，包括24-2或30-2 VFA和廣角頻域OCT進行篩查[31]。mfERG可以客觀地反映視網膜旁中心凹和中心凹周圍區域的早期病變[32]。服用羥氯喹后，患者mfERG可能出現旁中心凹反應信號減弱，停藥后可部分恢復，且與藥物累積量呈負相關，提示mfERG可指導調整藥物劑量[33]。MP是另一種測量視網膜敏感度的功能性視野檢查，在羥氯喹視網膜病變中可能出現黃斑中心凹周圍敏感度下降[34]。
頻域OCT是一種高分辨率測試，可顯示視網膜各層結構改變。早期可出現旁中心凹光感受器層變薄，外界膜、橢圓體帶的層次結構破壞，中心凹消失，類似“飛碟狀”[35]。這也提示局部光感受器的缺失可作為藥物毒性的預測因素。多個研究發現，羥氯喹可引起視網膜內層（內界膜至外界膜）進行性變薄，特別是旁中心凹的神經節細胞層，而外層視網膜（外界膜至RPE層）則無明顯變化 [36-38]。Kan等[39]也提出神經節細胞層和內叢狀層變薄可能是疾病的早期指標。然而，最新研究表明，羥氯喹視網膜病變患者除了神經節細胞層變薄以外，外核層-橢圓體帶區的厚度也明顯變薄，提示外核層厚度下降以及橢圓體帶連續性中斷也可能用來評估羥氯喹的早期視網膜毒性[40-41]。FAF對于RPE損害最敏感，早期可顯示為旁中心凹光感受器損傷區域自身熒光增強，當損害達到晚期時，則表現為自身熒光減弱。由于我國患者病變多在黃斑外或黃斑旁，應采用廣角圖像模態[42]。OCTA可無創地評估視網膜和脈絡膜血流情況，在羥氯喹視網膜病變中表現視網膜無灌注區增大，旁中心凹和中心凹周圍的淺層毛細血管叢和深層毛細血管叢血流密度明顯降低[43-44]。另外，基于掃頻源OCT的視網膜厚度偏差圖對羥氯喹視網膜病變的檢測顯示出很好的診斷靈敏度和特異性，且不依賴于檢測者對黃斑區視網膜外層進行主觀的形態學評估。有研究將339例羥氯喹視網膜病變患者的視網膜厚度偏差圖分為5種異常模態：中心凹周圍型（34.5%）、中心凹環型（17.2%）、混合環型（34.5%）、中央島型（6.9%）和全層黃斑變薄型（6.9%）。使用驗證集數據評估視網膜厚度偏差圖診斷標準的靈敏度和特異性，所采用的4個標準均表現出良好的靈敏度（100.0%）；而集數據的特異性分別對應為65.8%、78.8%、82.9%和87.5%[30]。這提示掃頻源OCT可準確、快速和客觀地評估羥氯喹視網膜病變視網膜變薄的位置和程度，有望成為該病變早期篩查工具[30]。
5 患者管理
隨著人們對羥氯喹視網膜病變認識的加深，有指南建議患者減少羥氯喹的劑量，但對于低劑量方案治療SLE或其他風濕性疾病的有效性和藥物毒性的權衡還有待進一步研究。英國風濕病學會（BSR）指南推薦患者在開始服用抗風濕藥的1年內進行基線眼科檢查，并對于治療時間超過5年的患者進行年度眼部篩查[45]。隨后，英國皇家眼科醫師學會（RCOphth）指南對BSR指南進行了補充，明確建議采用10-2 Humphrey視野、頻域OCT和廣角FAF對患者進行眼部篩查，以確保篩查到位[46]。但這些指南對視網膜病變發病率的影響尚不清楚，而過早重復的篩查會浪費大量醫療資源。有研究表明，Humphrey視野監測羥氯喹視網膜病變的結果并不可靠，33.1%的視野檢測會出現固定丟失、假陽性和假陰性，24.9%的檢測效果欠佳[47]。因此，2020年最新的RCOphth指南提出，不再推薦對服用羥氯喹的患者進行基線測試，而Humphrey視野檢測也不將作為一線檢查[47]。新指南將頻域OCT和廣域FAF作為一線篩查方法。如頻域OCT和FAF檢查結果正常，則無需進一步檢查。對于頻域OCT或FAF上有異常的患者應使用10-2或30-2模態進行VFA檢測，如視野缺損與解剖一致，則繼續行mfERG檢測。如頻域OCT和FAF均為異常，或其中一項合并視野或mfERG異常，則說明羥氯喹視網膜病變診斷明確。這些患者建議行眼科與風濕免疫科等多學科合作診療，共同探討是否調整或停止用藥。羥氯喹指導原則為“5×5”規則，即理想情況下將劑量控制在每日5 mg/kg以下，并在服藥5年后開始監測。對于有額外危險因素的個體，如同時使用他莫昔芬、腎小球濾過率低于60 ml/（min·1.73 m2）、每日羥氯喹劑量大于5 mg/kg等，則需在開始治療后每年進行眼部篩查。另外，有研究表明，對服用羥氯喹的患者定期進行血藥濃度監測，能有效監測視網膜病變，及時調整血藥水平高患者的藥物劑量[25]。
6 小結和展望
羥氯喹在免疫性疾病、結締組織病和血管炎性疾病等多種疾病應用前景廣泛，但其視網膜毒性不容忽視，治療疾病的有效劑量和藥物毒性的權衡還需要大量臨床研究。臨床醫生應熟練掌握羥氯喹治療最新指南，對患者提出宣教和正確的疾病管理流程，從而減輕羥氯喹視網膜病變的發生發展。對于已經發生病變的患者，還應加強眼科與風濕免疫科等多學科合作診療，共同探討用藥方案和密切隨訪患者病情變化。未來，人工智能技術聯合多模式影像學技術和多學科診療模態用于羥氯喹視網膜病變的預測和監控，將有望使羥氯喹視網膜病變的發生率得到最大程度的降低。
