引用本文： 梁思穎, 陳青山, 胡晨麗, 李志, 馬大卉. 光動力療法延長照射時間聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療后極部孤立性脈絡膜血管瘤療效觀察. 中華眼底病雜志, 2020, 36(2): 116-120. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2020.02.006 復制
孤立性脈絡膜血管瘤（CCH）治療既往主要采用激光光凝、冷凍、經瞳孔溫熱療法（TTT）等[1-2]。但由于CCH好發于后極部，尤其位于黃斑區CCH如采用上述治療則會導致RPE萎縮、色素增生、瘢痕形成而致中心視力與視野損害[3-4]。光動力療法（PDT）是目前治療CCH尤其是位于黃斑區瘤體的首選方法[5-8]。維替泊芬經特定波長的激光激發后，產生氧自由基直接損傷瘤體的毛細血管內皮細胞，從而形成血栓，導致瘤體機化及消退[9]。因為其可以有效并有選擇性地閉塞視網膜下血管，對治療部位表面正常的視網膜血管及神經上皮層不造成損傷，為CCH的治療提供了一個更為安全的途徑[1]。但部分患眼經常規照射時間（83 s）治療后，瘤體仍不能完全萎縮，需多次治療，導致黃斑區神經上皮層下滲液進一步加重。玻璃體腔注射抗VEGF藥物則可效抑制瘤體滲漏從而減輕黃斑水腫[10]。我們對一組CCH患眼行PDT延長照射時間并聯合抗VEGF藥物治療，并觀察其療效。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究所有受試者均簽署知情同意書。
2012年3月到2018年3月于暨南大學附屬深圳眼科醫院檢查確診的CCH患者51例51只眼納入研究。其中，男性33例，女性18例；均為單眼。年齡26～60歲，平均年齡為（42.9±10.2）歲。納入標準：（1）眼底彩色照相、FFA及眼B型超聲檢查確診為CCH；（2）伴有視力下降或視物變形等癥狀，且未接受其他治療；（3）瘤體厚度和直徑無限制。排除其他影響中心視力的黃斑部疾病。
所有患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、眼底彩色照相、FFA、ICGA、眼B型超聲、OCT檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為logMAR視力。所有患眼瘤體呈橘紅色隆起（圖1A）。OCT檢查可見黃斑水腫及黃斑區漿液性視網膜脫離（圖1B）48只眼。FFA檢查可見視網膜動脈充盈前瘤體區域脈絡膜血管充盈所致的不規則強熒光，熒光素滲漏并融合擴大，逐漸增強呈強熒光團（圖1C），持續至晚期，其中可見黃斑區神經上皮層下熒光素積存或斑片狀滲出48只眼。B型超聲檢查可見眼球壁局限性卵圓形隆起灶，凸向玻璃體腔（圖1D）。瘤體位于黃斑區、黃斑外（旁中心外或視盤周邊）分別為36、15只眼。黃斑區36只眼，平均logMAR BCVA為0.05±0.05；腫瘤厚度、直徑分別為（4.5±2.2）、（9.7±3.6）mm。黃斑外15只眼，平均logMAR BCVA為0.32±0.15；腫瘤厚度、直徑分別為（3.8±1.4）、（7.7±1.9）mm。
圖1
CCH患眼彩色眼底、OCT、FFA、B型超聲像。1A示彩色眼底像，視網膜下橘紅色病灶；1B示OCT像，黃斑多個囊腔樣改變、視網膜神經上皮層下可見積液；1C示FFA像，瘤體呈強熒光團；1D示B型超聲像，眼球壁局限性卵圓形隆起灶，凸向玻璃體腔，大小11.8 mm×4.1 mm
患眼均行PDT治療。光敏劑維替泊芬（北京諾華制藥有限公司）按6 mg/m2體表面積計算出光敏劑總量，常規操作完成注射。注射完畢5 min采用波長689 nm半導體激光于ICGA結果引導下進行激光照射。能量密度600 mW/cm2，曝光時間123 s[11]，能量強度50 J/cm2，光斑直徑2.0～4.0 mm，照射光斑覆蓋整個瘤體。若1個光斑不能完全覆蓋病灶，則采用數個光斑完成。避光48 h后于無菌手術室內行玻璃體腔注射10 mg/ml雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg）。所有操作均由同一名眼底病醫師完成。
治療后1、3、6個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。以治療后6個月為療效判定時間點。對比觀察患眼治療前后BCVA、視網膜下積液（SRF）、瘤體滲漏及大小變化。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（
）表示。治療前后BCVA、瘤體厚度和直徑比較行 t 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后6個月，視網膜下橘紅色病灶不同程度縮小（圖2A），未見瘢痕形成。治療前存在黃斑水腫和漿液性視網膜脫離的48只眼中，黃斑水腫消退、SRF完全吸收43只眼；黃斑結構未恢復，SRF未完全吸收（圖2B）5只眼，其瘤體直徑均＞10 mm，厚度＞5 mm。FFA檢查，瘤體內血管稀疏，強熒光區域減小，熒光素滲漏減輕，其中8只眼未見熒光素滲漏；黃斑區神經上皮層下熒光素積存較前減少（圖2C）。B型超聲檢查可見眼球壁隆起灶較治療前縮小（圖2D）。
治療后6個月，瘤體位于黃斑區、黃斑外的患眼平均logMAR BCVA分別為0.16±0.15、0.55±0.21；腫瘤厚度分別為（4.0±1.9）、（2.9±1.2） mm；腫瘤直徑分別為（8.7±3.4）、（6.9±2.1） mm。與治療前比較，瘤體位于黃斑區、黃斑外的患眼治療后BCVA均提高（t=－2.511、－2.676，P=0.036、0.040），腫瘤厚度（t=3.416、3.055，P=0.011、0.028）、直徑（t=4.385、4.171，P=0.002、0.009）均降低，差異均有統計學意義。
3 討論
CCH的治療根據腫瘤大小、位置及相關的眼部癥狀決定，無癥狀的CCH只需觀察隨訪，出現視力下降時，需要進行治療。目前，冷凍、激光光凝、放射治療、敷貼放射治療等可使瘤體縮小、SRF吸收[12-14]，但這些方法均可導致治療部位及其附近視網膜脈絡膜的嚴重萎縮及明顯瘢痕形成，不適用于治療累及黃斑中心凹處的病灶。PDT及TTT治療也能有效縮小瘤體及減少SRF，但PDT更適用于位于乳斑束及黃斑拱環以內區域的CCH，且眼底正常組織損傷明顯小于TTT[8, 15-17]。
PDT是目前治療CCH的首選方法，尤其是位于黃斑區瘤體。然而，PDT可促炎癥反應，從而導致黃斑下SRF增多，并且需多次治療[18-19]。有文獻報道，多次PDT治療后，患者可出現RPE層損害及脈絡膜萎縮[20]。抗VEGF藥物治療可以有效減少CCH導致的黃斑水腫及SRF積聚等并發癥[21]。雷珠單抗與VEGF-A具有高親和力，可阻斷VEGF-A與血管內皮上的受體1、2結合產生的級聯反應阻滯疾病的病理過程，從而抑制內皮細胞增生，抑制血管滲透和減少炎癥反應，減少滲漏，進而阻止脈絡膜新生血管生成和黃斑水腫[22]。Lasave等[18]使用PDT聯合玻璃體腔注射貝伐單抗治療1例CCH，薛雨順等[23]使用PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療6例CCH，治療后所有患眼視力均提高，瘤體縮小，黃斑水腫和SRF完全消失，前者隨訪4年后無復發，后者隨訪6個月后無復發。
Blassi等[24]、Boixadera等[25]應用PDT分別治療25、31例CCH，光照劑量分別為100、50 J/cm2，照射時間均為83 s，治療后所有患眼BCVA提高，瘤體縮小；前者隨訪4年無復發，后者治療后黃斑水腫消失23只眼，13.8%、3.4%的患眼分別行2、3次PDT治療。Hsu等[11]使使用延長PDT照射時間至113 s聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療1例CCH，治療后患眼BCVA提高，瘤體縮小，隨訪1年無復發。因此，我們推測延遲PDT照射時間可減少PDT治療次數。本研究采用50 J/ cm2的光照劑量，延長PDT照射時間至123 s，同時聯合玻璃體腔注射雷珠單抗，治療后所有患眼BCVA提高。但瘤體位于黃斑區的患眼治療前后BCVA均較差，提示除黃斑區漿液性視網膜脫離外，還可能與腫瘤長期壓迫造成黃斑區RPE損害有關。另外，本組所有患眼治療后瘤體體積縮小、黃斑區漿液性視網膜脫離好轉，但仍有5只眼黃斑區SRF未完全吸收。既往文獻報道，聯合治療后患眼黃斑區結構基本恢復正常、SRF完全吸收。本組SRF未完全吸收的5只眼，瘤體直徑均＞10 mm，厚度＞5 mm。因此，我們推測因腫瘤面積較大，PDT治療時多個光斑治療，能量較大，導致治療后黃斑區SRF更嚴重，吸收需要更長時間。
延長PDT照射治療可使CCH瘤體萎縮并減少PDT治療次數，雷珠單抗促進黃斑區SRF吸收，兩者聯合治療不僅能更有效地提高患眼視力，而且還能減少患者多次治療的費用。但本研究隨訪時間有限，尚需長時間隨訪觀察，且對于巨大CCH，是否需多次聯合治療也有待進一步研究。
孤立性脈絡膜血管瘤（CCH）治療既往主要采用激光光凝、冷凍、經瞳孔溫熱療法（TTT）等[1-2]。但由于CCH好發于后極部，尤其位于黃斑區CCH如采用上述治療則會導致RPE萎縮、色素增生、瘢痕形成而致中心視力與視野損害[3-4]。光動力療法（PDT）是目前治療CCH尤其是位于黃斑區瘤體的首選方法[5-8]。維替泊芬經特定波長的激光激發后，產生氧自由基直接損傷瘤體的毛細血管內皮細胞，從而形成血栓，導致瘤體機化及消退[9]。因為其可以有效并有選擇性地閉塞視網膜下血管，對治療部位表面正常的視網膜血管及神經上皮層不造成損傷，為CCH的治療提供了一個更為安全的途徑[1]。但部分患眼經常規照射時間（83 s）治療后，瘤體仍不能完全萎縮，需多次治療，導致黃斑區神經上皮層下滲液進一步加重。玻璃體腔注射抗VEGF藥物則可效抑制瘤體滲漏從而減輕黃斑水腫[10]。我們對一組CCH患眼行PDT延長照射時間并聯合抗VEGF藥物治療，并觀察其療效。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究所有受試者均簽署知情同意書。
2012年3月到2018年3月于暨南大學附屬深圳眼科醫院檢查確診的CCH患者51例51只眼納入研究。其中，男性33例，女性18例；均為單眼。年齡26～60歲，平均年齡為（42.9±10.2）歲。納入標準：（1）眼底彩色照相、FFA及眼B型超聲檢查確診為CCH；（2）伴有視力下降或視物變形等癥狀，且未接受其他治療；（3）瘤體厚度和直徑無限制。排除其他影響中心視力的黃斑部疾病。
所有患者均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、眼底彩色照相、FFA、ICGA、眼B型超聲、OCT檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為logMAR視力。所有患眼瘤體呈橘紅色隆起（圖1A）。OCT檢查可見黃斑水腫及黃斑區漿液性視網膜脫離（圖1B）48只眼。FFA檢查可見視網膜動脈充盈前瘤體區域脈絡膜血管充盈所致的不規則強熒光，熒光素滲漏并融合擴大，逐漸增強呈強熒光團（圖1C），持續至晚期，其中可見黃斑區神經上皮層下熒光素積存或斑片狀滲出48只眼。B型超聲檢查可見眼球壁局限性卵圓形隆起灶，凸向玻璃體腔（圖1D）。瘤體位于黃斑區、黃斑外（旁中心外或視盤周邊）分別為36、15只眼。黃斑區36只眼，平均logMAR BCVA為0.05±0.05；腫瘤厚度、直徑分別為（4.5±2.2）、（9.7±3.6）mm。黃斑外15只眼，平均logMAR BCVA為0.32±0.15；腫瘤厚度、直徑分別為（3.8±1.4）、（7.7±1.9）mm。
圖1
CCH患眼彩色眼底、OCT、FFA、B型超聲像。1A示彩色眼底像，視網膜下橘紅色病灶；1B示OCT像，黃斑多個囊腔樣改變、視網膜神經上皮層下可見積液；1C示FFA像，瘤體呈強熒光團；1D示B型超聲像，眼球壁局限性卵圓形隆起灶，凸向玻璃體腔，大小11.8 mm×4.1 mm
患眼均行PDT治療。光敏劑維替泊芬（北京諾華制藥有限公司）按6 mg/m2體表面積計算出光敏劑總量，常規操作完成注射。注射完畢5 min采用波長689 nm半導體激光于ICGA結果引導下進行激光照射。能量密度600 mW/cm2，曝光時間123 s[11]，能量強度50 J/cm2，光斑直徑2.0～4.0 mm，照射光斑覆蓋整個瘤體。若1個光斑不能完全覆蓋病灶，則采用數個光斑完成。避光48 h后于無菌手術室內行玻璃體腔注射10 mg/ml雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg）。所有操作均由同一名眼底病醫師完成。
治療后1、3、6個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。以治療后6個月為療效判定時間點。對比觀察患眼治療前后BCVA、視網膜下積液（SRF）、瘤體滲漏及大小變化。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（）表示。治療前后BCVA、瘤體厚度和直徑比較行 t 檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后6個月，視網膜下橘紅色病灶不同程度縮小（圖2A），未見瘢痕形成。治療前存在黃斑水腫和漿液性視網膜脫離的48只眼中，黃斑水腫消退、SRF完全吸收43只眼；黃斑結構未恢復，SRF未完全吸收（圖2B）5只眼，其瘤體直徑均＞10 mm，厚度＞5 mm。FFA檢查，瘤體內血管稀疏，強熒光區域減小，熒光素滲漏減輕，其中8只眼未見熒光素滲漏；黃斑區神經上皮層下熒光素積存較前減少（圖2C）。B型超聲檢查可見眼球壁隆起灶較治療前縮小（圖2D）。
治療后6個月，瘤體位于黃斑區、黃斑外的患眼平均logMAR BCVA分別為0.16±0.15、0.55±0.21；腫瘤厚度分別為（4.0±1.9）、（2.9±1.2） mm；腫瘤直徑分別為（8.7±3.4）、（6.9±2.1） mm。與治療前比較，瘤體位于黃斑區、黃斑外的患眼治療后BCVA均提高（t=－2.511、－2.676，P=0.036、0.040），腫瘤厚度（t=3.416、3.055，P=0.011、0.028）、直徑（t=4.385、4.171，P=0.002、0.009）均降低，差異均有統計學意義。
3 討論
CCH的治療根據腫瘤大小、位置及相關的眼部癥狀決定，無癥狀的CCH只需觀察隨訪，出現視力下降時，需要進行治療。目前，冷凍、激光光凝、放射治療、敷貼放射治療等可使瘤體縮小、SRF吸收[12-14]，但這些方法均可導致治療部位及其附近視網膜脈絡膜的嚴重萎縮及明顯瘢痕形成，不適用于治療累及黃斑中心凹處的病灶。PDT及TTT治療也能有效縮小瘤體及減少SRF，但PDT更適用于位于乳斑束及黃斑拱環以內區域的CCH，且眼底正常組織損傷明顯小于TTT[8, 15-17]。
PDT是目前治療CCH的首選方法，尤其是位于黃斑區瘤體。然而，PDT可促炎癥反應，從而導致黃斑下SRF增多，并且需多次治療[18-19]。有文獻報道，多次PDT治療后，患者可出現RPE層損害及脈絡膜萎縮[20]。抗VEGF藥物治療可以有效減少CCH導致的黃斑水腫及SRF積聚等并發癥[21]。雷珠單抗與VEGF-A具有高親和力，可阻斷VEGF-A與血管內皮上的受體1、2結合產生的級聯反應阻滯疾病的病理過程，從而抑制內皮細胞增生，抑制血管滲透和減少炎癥反應，減少滲漏，進而阻止脈絡膜新生血管生成和黃斑水腫[22]。Lasave等[18]使用PDT聯合玻璃體腔注射貝伐單抗治療1例CCH，薛雨順等[23]使用PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療6例CCH，治療后所有患眼視力均提高，瘤體縮小，黃斑水腫和SRF完全消失，前者隨訪4年后無復發，后者隨訪6個月后無復發。
Blassi等[24]、Boixadera等[25]應用PDT分別治療25、31例CCH，光照劑量分別為100、50 J/cm2，照射時間均為83 s，治療后所有患眼BCVA提高，瘤體縮小；前者隨訪4年無復發，后者治療后黃斑水腫消失23只眼，13.8%、3.4%的患眼分別行2、3次PDT治療。Hsu等[11]使使用延長PDT照射時間至113 s聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療1例CCH，治療后患眼BCVA提高，瘤體縮小，隨訪1年無復發。因此，我們推測延遲PDT照射時間可減少PDT治療次數。本研究采用50 J/ cm2的光照劑量，延長PDT照射時間至123 s，同時聯合玻璃體腔注射雷珠單抗，治療后所有患眼BCVA提高。但瘤體位于黃斑區的患眼治療前后BCVA均較差，提示除黃斑區漿液性視網膜脫離外，還可能與腫瘤長期壓迫造成黃斑區RPE損害有關。另外，本組所有患眼治療后瘤體體積縮小、黃斑區漿液性視網膜脫離好轉，但仍有5只眼黃斑區SRF未完全吸收。既往文獻報道，聯合治療后患眼黃斑區結構基本恢復正常、SRF完全吸收。本組SRF未完全吸收的5只眼，瘤體直徑均＞10 mm，厚度＞5 mm。因此，我們推測因腫瘤面積較大，PDT治療時多個光斑治療，能量較大，導致治療后黃斑區SRF更嚴重，吸收需要更長時間。
延長PDT照射治療可使CCH瘤體萎縮并減少PDT治療次數，雷珠單抗促進黃斑區SRF吸收，兩者聯合治療不僅能更有效地提高患眼視力，而且還能減少患者多次治療的費用。但本研究隨訪時間有限，尚需長時間隨訪觀察，且對于巨大CCH，是否需多次聯合治療也有待進一步研究。
