引用本文: 趙婭琴, 榮麗雯, 馮旭琴, 朱洪, 張英杰, 李志平. 未手術食管癌患者放射治療后放射性肺損傷影響因素的研究. 華西醫學, 2014, 29(11): 2036-2041. doi: 10.7507/1002-0179.20140616 復制
食管癌是我國較常見的惡性腫瘤之一,根據2013年最新腫瘤發病率數據顯示食管癌的發病率排第8位,我國發病率為美國的20~30倍[1, 2],居世界之首。放射治療(放療)是食管癌的主要治療手段之一,尤其是病變位于頸段、胸上段或者局部侵犯嚴重者,手術難度大,通常采用放療;而晚期患者也會針對食管局部病變姑息放療來緩解吞咽梗阻癥狀。食管癌放療靶區一般位于胸中部、治療射野多來自不同方向,放療時雙肺都會受到射線照射影響,肺組織不可避免地會受高能電離輻射而引起放射性肺損傷。放射性肺損傷的發生、發展是一個復雜的多種因素參與的過程,主要包括急性放射性肺損傷(ARP)和晚期放射性肺纖維化。本研究旨在探討未手術食管癌患者接受調強放療與ARP發生的相關影響因素。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組研究對象為我院2010年10月-2012年11月收治的59例未手術、行調強放療的食管鱗癌患者,其中男45例,女14例;年齡46~81歲,平均62.9歲;東部腫瘤協作組(ECOG)評分1~2分;食管病變位于頸段6例,胸上段22例,胸中段19例,胸下段12例;根據美國癌癥聯合會(AJCC)第6版食管癌分期標準,Ⅰ期4例,Ⅱ期7例,Ⅲ期23例,Ⅳ期25例。共38例(64.4%)患者行化學治療(化療),采用與放療序貫執行方式(即放療前化療2個周期,放療完成后再行2~6個周期的全身化療),中位化療周期為2個周期(1~8個周期);12例應用FP方案化療[順鉑(25~30 mg/m2,1次/d,第1~3天)+氟尿嘧啶(450~500 mg/m2,1次/d,第1~5天),21~28 d為1個周期],26例應用TP方案化療[紫杉醇(130 mg/m2,1次/d,第1天) +順鉑(25~30 mg/m2,1次/d,第1~3天),21~28 d為1個周期]。放療前有呼吸系統慢性疾病史(慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、慢性間質性肺病等)者24例,既往有吸煙史者39例,放療期間合并肺部感染(臨床或微生物學診斷的細菌感染)者10例。所有患者能進食半流食或流食,無嚴重的心肺疾病,能耐受放療。
1.2 研究方法
1.2.1 放療體位固定及CT掃描
患者取仰臥位、雙手抱肘、頭墊C枕,平靜呼吸,采用熱塑膜固定身體體部,Siemens螺旋CT機進行增強掃描。CT掃描范圍從頸部雙外耳孔水平至第2腰椎水平,層距3 mm。
1.2.2 放療計劃設計
放療靶區的勾畫獲得患者的CT掃描信息并傳輸到Monaco放射治療計劃系統(TPS,瑞典醫科達醫療器械設備公司),進行三維重建、影像處理,由醫師根據食管鋇餐造影X線片、纖維胃鏡及多層螺旋CT胸部增強掃描片,在計劃系統內勾畫腫瘤靶體積(GTV)和危及器官(包括脊髓、雙肺和心臟)。臨床靶體積(CTV)定義如下:胸上段食管癌放療CTV靶區上界為環甲膜水平,下界在隆突下2~3 cm,包括吻合口、食管旁、氣管旁、下頸、鎖骨上、2區、4區、5區、7區等相應淋巴引流區;胸中段食管癌放療CTV靶區上界為第1胸椎椎體的上緣包括鎖骨頭水平氣管周圍的淋巴結,包括相應縱隔的淋巴引流區(如食管旁、氣管旁、下頸、鎖骨上、2區、4區、5區、7區等相應淋巴引流區),下界為瘤床下緣2~3 cm;胸下段食管癌放療CTV靶區上界為原發灶上緣5 cm,包括食管旁、4區、5區、7區、胃左、賁門周圍的淋巴引流區。計劃靶體積(PTV)考慮了器官運動和擺位誤差的影響,定義為CTV基礎上均放0.5 cm。
1.2.3
放療計劃設計由主管醫師和物理師采用Monaco TPS(瑞典醫科達醫療器械設備公司)為每例患者制定放療計劃。入組患者食管腫瘤計劃靶區(PGTV)平均處方劑量為59.34 Gy(50~70 Gy),單次劑量1.80~2.25 Gy,1次/d,5次/周。95%計劃劑量至少覆蓋95%的PTV體積,且熱點的最高劑量限制在計劃劑量的107%以內,脊髓的最大劑量限制為≤40 Gy,心臟V40(即接受≥40 Gy劑量照射的心臟體積占整個心臟體積的百分比)≤40%。容積弧形動態調強技術(VMAT)使用的是1或2個弧形旋轉的放射野,靜態調強放療技術(IMRT)使用4~7個射野;所有射線均選擇6MV-X線,放療機器為Elekta Synergy(瑞典醫科達醫療器械設備公司)直線加速器。通過Monaco TPS得出劑量體積直方圖(DVH)等相關物理學相關參數。
1.3 觀察指標
臨床資料:性別、年齡、ECOG評分、有無吸煙、病變部位、臨床分期、既往基礎肺病病史、化療藥物、化療周期數。影像學資料:食管鋇餐X線片、胸部CT。放射物理學指標:處方劑量、放療方式、全肺體積(TLV)、平均肺劑量(MLD)、V5、V10、V15、V20、V25、V30(分別接受≥5、10、15、20、25、30 Gy劑量照射的肺體積占總肺體積的百分比)。
1.4 評定及分級標準
由于ARP常發生在放療后90 d內,因此本組研究對象的放射性肺損傷于放療開始后3個月內進行評價,根據1995年美國放射腫瘤協作組(RTOG)制定的ARP分級標準[3]分為:① 0級,無癥狀;② 1級,輕微干咳或用力后呼吸困難;③ 2級,持續性咳嗽,需要麻醉性鎮咳藥,或輕微用力后呼吸困難;④ 3級,嚴重咳嗽,麻醉性鎮咳藥無效,或休息時呼吸困難/有急性肺炎的臨床或影像學證據/需間歇吸氧或激素治療;⑤ 4級,嚴重的呼吸功能不全/持續性吸氧或輔助通氣。其中發生3~4級ARP者為急性重度放射性肺損傷(SARP)。
1.5 隨訪和評價
治療后的毒性評價在放療期間1次/周,化療期間至少2次/月,第1年至少每3個月1次;主要由2位資深的放療腫瘤科醫生分別通過患者的臨床癥狀和肺部CT圖像改變進行診斷。
1.6 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。本研究主要分析各臨床因素和物理學劑量參數與ARP之間的相關性。連續變量采用均數±標準差表示,行t或Z檢驗,分類變量采用率表示,采用χ2檢驗;采用logistic回歸分析作影響ARP和SARP發生的影響因素。P值≤0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 放射性肺損傷的發生情況
在59例患者中,放療后33例(55.9%)出現ARP,9例(15.3%)發生SARP,其中1級4例(6.8%),2級21例(35.6%),3級4例(6.8%),4級5例(8.5%)。
2.2 患者臨床指標與發生放射性肺損傷的關系
本研究中患者平均年齡62.9歲,因此以65歲年齡為界進行分層分析,在放射性肺損傷發生上差異無統計學意義(P>0.05)。38例(64.4%)行序貫放、化療,平均2個化療周期數,最多不超過8個周期,化療者較未化療者發生放射性肺損傷幾率高(57.9%、52.4%);26例應用含“紫杉醇”的化療方案(TP方案),SARP發生率高于FP方案治療者(19.3%、8.3%),但差異均無統計學意義(P>0.05)。性別、術前腫瘤部位、分期、既往有無吸煙史及呼吸系統疾病史等因素差異也均無統計學意義(P>0.05)。但當放療期間合并有肺部感染時,ARP發生率顯著增加,差異有統計學意義(P<0.05),但與SARP發生相關性不大(P>0.05),見表 1、2。


2.3 物理學參數對放射性肺損傷發生的影響
本組4例患者放療劑量<50 Gy,27例放療劑量在50~60 Gy之間,28例接受>60 Gy劑量放療,但放療劑量對患者放射性肺損傷發生影響不大(P>0.05)。入組患者MLD為12.9 Gy,當MLD≥13 Gy時,ARP發生率達75.0%,且SARP發生率達25.0%;而當MLD<13 Gy時,ARP發生率為33.3%,差異有統計學意義(P<0.05),見表 3。MLD與ARP的發生顯著相關(P=0.002),但與SARP的發生相關性不大(P<0.05),見表 2。

V10、V15、V25與ARP的發生具有相關性,當V10≥45%、V15≥30%、V25≥15%時,增加了ARP發生率(分別為75.0%、63.0%、65.9%),差異均有統計學差異(P<0.05);V30≥13%時,SARP發生率為31.8%,明顯高于體積劑量低于此臨界值時,差異有統計學意義(P<0.05),見表 3。同時,V30≥13%與V30<13%者相比,前者會增加SARP的發生率(P=0.015),見表 4。

本組患者有22例采用VMAT技術、37例采用IMRT技術治療。采用VMAT技術時,ARP發生率為59.1%,SARP發生率達18.2%;采用IMRT技術時,ARP發生率為54.1%、SARP發生率為13.5%;采用VMAT技術者,在低劑量體積分布上,體積劑量比率V5、V10平均值均高于IMRT者,且V5劑量分布差異有統計學意義[(0.70 ± 0.14)、(0.62 ± 0.14),P=0.040],見表 3。
3 討論
放射性損傷是因高能電離輻射、鐳及各種放射性同位素引起的組織損傷,在食管癌等胸部腫瘤的放療中,部分肺組織因不可避免地受到一定劑量的射線照射而造成不同程度的放射損傷。其中ARP通常發生在放療后1~3個月,輕者可無癥狀,炎癥可自行消散,重者肺部可發生廣泛纖維化,導致呼吸功能受損,甚至出現呼吸衰竭。肺部的晚期放射性損傷主要表現為肺組織纖維化,多發生于照射后6個月左右。放射性肺損傷的發病機制主要有細胞因子、靶細胞理論和自由基等幾種學說,目前多認為電離輻射引起肺內效應細胞即肺泡巨噬細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞產生釋放多種細胞因子,啟動成纖維細胞的增殖分裂,導致膠原蛋白的大量合成,最終形成肺間質的膠原沉積,血管壁增厚閉合進而發生肺組織的纖維化[4-8]。肺組織對放射線敏感,放療可使肺組織因受到的放射劑量超過其生物效應的閾值而產生不同程度的損傷。
隨著影像學和放射物理學的飛速發展,目前調強放療技術逐漸成為食管癌放療的主流技術,它實現高劑量線面與靶區在三維空間上一致,并可迅速降低靶區周圍正常組織的高劑量照射體積。從循證醫學角度看,放射性肺損傷的發生及其嚴重性可能與肺受照體積、放射劑量、分割方式、照射部位、治療前肺原發疾病和放療時使用化療藥物等因素有關[2, 9-13],找出影響放射性肺損傷發生的相關危險因素,預防ARP的發生具有重要的臨床意義。
臨床相關指標包括性別、年齡、ECOG評分、腫瘤部位、臨床分期、是否合并化療、化療方案、慢性呼吸系統疾病史及吸煙史等。趙快樂等[14]研究顯示臨床特點與嚴重的放射性肺損傷有相關性,并指出其中女性的發生率明顯高于男性,不同部位食管癌放射性肺損傷的發生率有所不同。許澤蘋等[9]研究發現性別、年齡和放射部位與放射性肺損傷的發生呈正相關。本研究中發現病變位于胸中下段發生肺損傷比率稍高,但差異無統計學意義;且年齡>65歲、既往有吸煙史、分期為Ⅱ、Ⅲ期者,發生ARP或SARP的比例也相對高,但其差異均無統計學意義。Mccurdy等[15]報道放療期間同步或序貫含“紫杉醇”類化療方案,其SARP發生率也明顯增高。本研究中有38例(64.4%)患者行序貫放化療,26例應用含“紫杉醇”的化療方案,發生SARP幾率高于FP方案治療者(19.2%、8.3%),雖差異無統計學意義,但也提示放療患者應用含“紫杉醇”方案的風險。我們發現放療期間合并有肺部感染的患者絕大部分都有放射性肺損傷發生(90.9%),且SARP發生率達27.3%,而未合并肺部感染者放射性肺損傷發生率為47.9%、SARP發生率為12.5%。放射性肺損傷和肺部感染往往合并存在,放射性肺損傷出現應用激素治療后也會誘發或加重肺部感染,至于肺部感染的存在是否會誘發或加重放射性肺損傷尚需進一步探討研究。肺部感染可能是一個很重要的危險因素,影響著患者的預后。性別、年齡、ECOG評分、既往呼吸系統疾病史在本分析中均未提示對急性放射性肺損傷的發生有影響。
在物理學參數方面,目前不少對肺癌放療的研究發現MLD、V20與放射性肺損傷的發生密切相關,V5、V10、V13、V30等也對放射性肺損傷有一定預測價值[10-13]。據報道MLD>20 Gy時,約44%患者發生不同程度放射性肺損傷[13, 16];Asakura等[17]對37例食管癌同步化療患者進行分析,有35.1%患者發生SARP,MLD為(16.6 ± 3.9)Gy。本研究中,MLD≥13 Gy與MLD<13 Gy者比較,前者ARP和SARP發生率明顯高于后者,在單因素和多因素統計分析中,MLD與ARP的發生均有相關性。杜克大學的Marks等[18]前瞻性分析了100例行3DCRT治療的胸部腫瘤患者,其中21例發生了癥狀性放射性肺炎或肺纖維化,發現V30的大小明顯預示了放射性肺損傷發生的概率,V30>35%時,有46%的患者發生了放射性肺炎;V30在5%~35%之間,患者放射性肺炎的發生率僅有20%。這些結果大多數來自針對肺癌或者西方人放療的研究,在國內食管癌放療中僅用于參考。在本研究中,V30與放射性肺損傷的發生也具有相關性,當V30≥13%時,ARP發生幾率為68.2%,SARP發生幾率分別為31.8%,明顯高于體積劑量低于此臨界值時。V30≥13%與V30<13%者相比,在SARP的發生幾率上前者高于后者,差異有明顯的統計學意義(P=0.015),提示其可能在SARP中的價值較大。另外,在放療技術方面,放療采用VMAT技術時,相比較IMRT技術,前者會增加放射性肺損傷發生幾率,但差異無統計學意義(P>0.05)。VMAT作為另一種調強治療技術,在放療中有適形度好、比IMRT治療時間短的優點,但其低劑量照射野體積分布較IMRT稍高,是否增加放射性肺損傷值得進一步研究。
綜上所述,放療期間合并肺部感染可能是患者發生急性放射性肺損傷的危險因素,是患者預后差的一項指標,我們在診療過程中需密切觀察患者肺部感染變化情況,酌情調整治療方案。在物理學參數方面,低劑量照射野體積分布大小和總MLD也是非常重要危險因素。在我們的放療計劃設計中,采用IMRT技術、控制MLD<13 Gy、V30<13%可能會降低ARP或者SARP發生風險。
食管癌是我國較常見的惡性腫瘤之一,根據2013年最新腫瘤發病率數據顯示食管癌的發病率排第8位,我國發病率為美國的20~30倍[1, 2],居世界之首。放射治療(放療)是食管癌的主要治療手段之一,尤其是病變位于頸段、胸上段或者局部侵犯嚴重者,手術難度大,通常采用放療;而晚期患者也會針對食管局部病變姑息放療來緩解吞咽梗阻癥狀。食管癌放療靶區一般位于胸中部、治療射野多來自不同方向,放療時雙肺都會受到射線照射影響,肺組織不可避免地會受高能電離輻射而引起放射性肺損傷。放射性肺損傷的發生、發展是一個復雜的多種因素參與的過程,主要包括急性放射性肺損傷(ARP)和晚期放射性肺纖維化。本研究旨在探討未手術食管癌患者接受調強放療與ARP發生的相關影響因素。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組研究對象為我院2010年10月-2012年11月收治的59例未手術、行調強放療的食管鱗癌患者,其中男45例,女14例;年齡46~81歲,平均62.9歲;東部腫瘤協作組(ECOG)評分1~2分;食管病變位于頸段6例,胸上段22例,胸中段19例,胸下段12例;根據美國癌癥聯合會(AJCC)第6版食管癌分期標準,Ⅰ期4例,Ⅱ期7例,Ⅲ期23例,Ⅳ期25例。共38例(64.4%)患者行化學治療(化療),采用與放療序貫執行方式(即放療前化療2個周期,放療完成后再行2~6個周期的全身化療),中位化療周期為2個周期(1~8個周期);12例應用FP方案化療[順鉑(25~30 mg/m2,1次/d,第1~3天)+氟尿嘧啶(450~500 mg/m2,1次/d,第1~5天),21~28 d為1個周期],26例應用TP方案化療[紫杉醇(130 mg/m2,1次/d,第1天) +順鉑(25~30 mg/m2,1次/d,第1~3天),21~28 d為1個周期]。放療前有呼吸系統慢性疾病史(慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、慢性間質性肺病等)者24例,既往有吸煙史者39例,放療期間合并肺部感染(臨床或微生物學診斷的細菌感染)者10例。所有患者能進食半流食或流食,無嚴重的心肺疾病,能耐受放療。
1.2 研究方法
1.2.1 放療體位固定及CT掃描
患者取仰臥位、雙手抱肘、頭墊C枕,平靜呼吸,采用熱塑膜固定身體體部,Siemens螺旋CT機進行增強掃描。CT掃描范圍從頸部雙外耳孔水平至第2腰椎水平,層距3 mm。
1.2.2 放療計劃設計
放療靶區的勾畫獲得患者的CT掃描信息并傳輸到Monaco放射治療計劃系統(TPS,瑞典醫科達醫療器械設備公司),進行三維重建、影像處理,由醫師根據食管鋇餐造影X線片、纖維胃鏡及多層螺旋CT胸部增強掃描片,在計劃系統內勾畫腫瘤靶體積(GTV)和危及器官(包括脊髓、雙肺和心臟)。臨床靶體積(CTV)定義如下:胸上段食管癌放療CTV靶區上界為環甲膜水平,下界在隆突下2~3 cm,包括吻合口、食管旁、氣管旁、下頸、鎖骨上、2區、4區、5區、7區等相應淋巴引流區;胸中段食管癌放療CTV靶區上界為第1胸椎椎體的上緣包括鎖骨頭水平氣管周圍的淋巴結,包括相應縱隔的淋巴引流區(如食管旁、氣管旁、下頸、鎖骨上、2區、4區、5區、7區等相應淋巴引流區),下界為瘤床下緣2~3 cm;胸下段食管癌放療CTV靶區上界為原發灶上緣5 cm,包括食管旁、4區、5區、7區、胃左、賁門周圍的淋巴引流區。計劃靶體積(PTV)考慮了器官運動和擺位誤差的影響,定義為CTV基礎上均放0.5 cm。
1.2.3
放療計劃設計由主管醫師和物理師采用Monaco TPS(瑞典醫科達醫療器械設備公司)為每例患者制定放療計劃。入組患者食管腫瘤計劃靶區(PGTV)平均處方劑量為59.34 Gy(50~70 Gy),單次劑量1.80~2.25 Gy,1次/d,5次/周。95%計劃劑量至少覆蓋95%的PTV體積,且熱點的最高劑量限制在計劃劑量的107%以內,脊髓的最大劑量限制為≤40 Gy,心臟V40(即接受≥40 Gy劑量照射的心臟體積占整個心臟體積的百分比)≤40%。容積弧形動態調強技術(VMAT)使用的是1或2個弧形旋轉的放射野,靜態調強放療技術(IMRT)使用4~7個射野;所有射線均選擇6MV-X線,放療機器為Elekta Synergy(瑞典醫科達醫療器械設備公司)直線加速器。通過Monaco TPS得出劑量體積直方圖(DVH)等相關物理學相關參數。
1.3 觀察指標
臨床資料:性別、年齡、ECOG評分、有無吸煙、病變部位、臨床分期、既往基礎肺病病史、化療藥物、化療周期數。影像學資料:食管鋇餐X線片、胸部CT。放射物理學指標:處方劑量、放療方式、全肺體積(TLV)、平均肺劑量(MLD)、V5、V10、V15、V20、V25、V30(分別接受≥5、10、15、20、25、30 Gy劑量照射的肺體積占總肺體積的百分比)。
1.4 評定及分級標準
由于ARP常發生在放療后90 d內,因此本組研究對象的放射性肺損傷于放療開始后3個月內進行評價,根據1995年美國放射腫瘤協作組(RTOG)制定的ARP分級標準[3]分為:① 0級,無癥狀;② 1級,輕微干咳或用力后呼吸困難;③ 2級,持續性咳嗽,需要麻醉性鎮咳藥,或輕微用力后呼吸困難;④ 3級,嚴重咳嗽,麻醉性鎮咳藥無效,或休息時呼吸困難/有急性肺炎的臨床或影像學證據/需間歇吸氧或激素治療;⑤ 4級,嚴重的呼吸功能不全/持續性吸氧或輔助通氣。其中發生3~4級ARP者為急性重度放射性肺損傷(SARP)。
1.5 隨訪和評價
治療后的毒性評價在放療期間1次/周,化療期間至少2次/月,第1年至少每3個月1次;主要由2位資深的放療腫瘤科醫生分別通過患者的臨床癥狀和肺部CT圖像改變進行診斷。
1.6 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。本研究主要分析各臨床因素和物理學劑量參數與ARP之間的相關性。連續變量采用均數±標準差表示,行t或Z檢驗,分類變量采用率表示,采用χ2檢驗;采用logistic回歸分析作影響ARP和SARP發生的影響因素。P值≤0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 放射性肺損傷的發生情況
在59例患者中,放療后33例(55.9%)出現ARP,9例(15.3%)發生SARP,其中1級4例(6.8%),2級21例(35.6%),3級4例(6.8%),4級5例(8.5%)。
2.2 患者臨床指標與發生放射性肺損傷的關系
本研究中患者平均年齡62.9歲,因此以65歲年齡為界進行分層分析,在放射性肺損傷發生上差異無統計學意義(P>0.05)。38例(64.4%)行序貫放、化療,平均2個化療周期數,最多不超過8個周期,化療者較未化療者發生放射性肺損傷幾率高(57.9%、52.4%);26例應用含“紫杉醇”的化療方案(TP方案),SARP發生率高于FP方案治療者(19.3%、8.3%),但差異均無統計學意義(P>0.05)。性別、術前腫瘤部位、分期、既往有無吸煙史及呼吸系統疾病史等因素差異也均無統計學意義(P>0.05)。但當放療期間合并有肺部感染時,ARP發生率顯著增加,差異有統計學意義(P<0.05),但與SARP發生相關性不大(P>0.05),見表 1、2。


2.3 物理學參數對放射性肺損傷發生的影響
本組4例患者放療劑量<50 Gy,27例放療劑量在50~60 Gy之間,28例接受>60 Gy劑量放療,但放療劑量對患者放射性肺損傷發生影響不大(P>0.05)。入組患者MLD為12.9 Gy,當MLD≥13 Gy時,ARP發生率達75.0%,且SARP發生率達25.0%;而當MLD<13 Gy時,ARP發生率為33.3%,差異有統計學意義(P<0.05),見表 3。MLD與ARP的發生顯著相關(P=0.002),但與SARP的發生相關性不大(P<0.05),見表 2。

V10、V15、V25與ARP的發生具有相關性,當V10≥45%、V15≥30%、V25≥15%時,增加了ARP發生率(分別為75.0%、63.0%、65.9%),差異均有統計學差異(P<0.05);V30≥13%時,SARP發生率為31.8%,明顯高于體積劑量低于此臨界值時,差異有統計學意義(P<0.05),見表 3。同時,V30≥13%與V30<13%者相比,前者會增加SARP的發生率(P=0.015),見表 4。

本組患者有22例采用VMAT技術、37例采用IMRT技術治療。采用VMAT技術時,ARP發生率為59.1%,SARP發生率達18.2%;采用IMRT技術時,ARP發生率為54.1%、SARP發生率為13.5%;采用VMAT技術者,在低劑量體積分布上,體積劑量比率V5、V10平均值均高于IMRT者,且V5劑量分布差異有統計學意義[(0.70 ± 0.14)、(0.62 ± 0.14),P=0.040],見表 3。
3 討論
放射性損傷是因高能電離輻射、鐳及各種放射性同位素引起的組織損傷,在食管癌等胸部腫瘤的放療中,部分肺組織因不可避免地受到一定劑量的射線照射而造成不同程度的放射損傷。其中ARP通常發生在放療后1~3個月,輕者可無癥狀,炎癥可自行消散,重者肺部可發生廣泛纖維化,導致呼吸功能受損,甚至出現呼吸衰竭。肺部的晚期放射性損傷主要表現為肺組織纖維化,多發生于照射后6個月左右。放射性肺損傷的發病機制主要有細胞因子、靶細胞理論和自由基等幾種學說,目前多認為電離輻射引起肺內效應細胞即肺泡巨噬細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞產生釋放多種細胞因子,啟動成纖維細胞的增殖分裂,導致膠原蛋白的大量合成,最終形成肺間質的膠原沉積,血管壁增厚閉合進而發生肺組織的纖維化[4-8]。肺組織對放射線敏感,放療可使肺組織因受到的放射劑量超過其生物效應的閾值而產生不同程度的損傷。
隨著影像學和放射物理學的飛速發展,目前調強放療技術逐漸成為食管癌放療的主流技術,它實現高劑量線面與靶區在三維空間上一致,并可迅速降低靶區周圍正常組織的高劑量照射體積。從循證醫學角度看,放射性肺損傷的發生及其嚴重性可能與肺受照體積、放射劑量、分割方式、照射部位、治療前肺原發疾病和放療時使用化療藥物等因素有關[2, 9-13],找出影響放射性肺損傷發生的相關危險因素,預防ARP的發生具有重要的臨床意義。
臨床相關指標包括性別、年齡、ECOG評分、腫瘤部位、臨床分期、是否合并化療、化療方案、慢性呼吸系統疾病史及吸煙史等。趙快樂等[14]研究顯示臨床特點與嚴重的放射性肺損傷有相關性,并指出其中女性的發生率明顯高于男性,不同部位食管癌放射性肺損傷的發生率有所不同。許澤蘋等[9]研究發現性別、年齡和放射部位與放射性肺損傷的發生呈正相關。本研究中發現病變位于胸中下段發生肺損傷比率稍高,但差異無統計學意義;且年齡>65歲、既往有吸煙史、分期為Ⅱ、Ⅲ期者,發生ARP或SARP的比例也相對高,但其差異均無統計學意義。Mccurdy等[15]報道放療期間同步或序貫含“紫杉醇”類化療方案,其SARP發生率也明顯增高。本研究中有38例(64.4%)患者行序貫放化療,26例應用含“紫杉醇”的化療方案,發生SARP幾率高于FP方案治療者(19.2%、8.3%),雖差異無統計學意義,但也提示放療患者應用含“紫杉醇”方案的風險。我們發現放療期間合并有肺部感染的患者絕大部分都有放射性肺損傷發生(90.9%),且SARP發生率達27.3%,而未合并肺部感染者放射性肺損傷發生率為47.9%、SARP發生率為12.5%。放射性肺損傷和肺部感染往往合并存在,放射性肺損傷出現應用激素治療后也會誘發或加重肺部感染,至于肺部感染的存在是否會誘發或加重放射性肺損傷尚需進一步探討研究。肺部感染可能是一個很重要的危險因素,影響著患者的預后。性別、年齡、ECOG評分、既往呼吸系統疾病史在本分析中均未提示對急性放射性肺損傷的發生有影響。
在物理學參數方面,目前不少對肺癌放療的研究發現MLD、V20與放射性肺損傷的發生密切相關,V5、V10、V13、V30等也對放射性肺損傷有一定預測價值[10-13]。據報道MLD>20 Gy時,約44%患者發生不同程度放射性肺損傷[13, 16];Asakura等[17]對37例食管癌同步化療患者進行分析,有35.1%患者發生SARP,MLD為(16.6 ± 3.9)Gy。本研究中,MLD≥13 Gy與MLD<13 Gy者比較,前者ARP和SARP發生率明顯高于后者,在單因素和多因素統計分析中,MLD與ARP的發生均有相關性。杜克大學的Marks等[18]前瞻性分析了100例行3DCRT治療的胸部腫瘤患者,其中21例發生了癥狀性放射性肺炎或肺纖維化,發現V30的大小明顯預示了放射性肺損傷發生的概率,V30>35%時,有46%的患者發生了放射性肺炎;V30在5%~35%之間,患者放射性肺炎的發生率僅有20%。這些結果大多數來自針對肺癌或者西方人放療的研究,在國內食管癌放療中僅用于參考。在本研究中,V30與放射性肺損傷的發生也具有相關性,當V30≥13%時,ARP發生幾率為68.2%,SARP發生幾率分別為31.8%,明顯高于體積劑量低于此臨界值時。V30≥13%與V30<13%者相比,在SARP的發生幾率上前者高于后者,差異有明顯的統計學意義(P=0.015),提示其可能在SARP中的價值較大。另外,在放療技術方面,放療采用VMAT技術時,相比較IMRT技術,前者會增加放射性肺損傷發生幾率,但差異無統計學意義(P>0.05)。VMAT作為另一種調強治療技術,在放療中有適形度好、比IMRT治療時間短的優點,但其低劑量照射野體積分布較IMRT稍高,是否增加放射性肺損傷值得進一步研究。
綜上所述,放療期間合并肺部感染可能是患者發生急性放射性肺損傷的危險因素,是患者預后差的一項指標,我們在診療過程中需密切觀察患者肺部感染變化情況,酌情調整治療方案。在物理學參數方面,低劑量照射野體積分布大小和總MLD也是非常重要危險因素。在我們的放療計劃設計中,采用IMRT技術、控制MLD<13 Gy、V30<13%可能會降低ARP或者SARP發生風險。