危險比(risk ratio,RR)和風險比(hazard ratio,HR)是前瞻性研究中常用的效應指標。但在原始研究和 Meta 分析中描述效應量大小時不能交替使用,如何選擇合適的指標并正確解讀是臨床研究的關鍵。本文總結了效應指標中危險和風險的異同點,對比 RR 和 HR 在估計方法和臨床解讀之間的差異,并在同一研究中比較 RR 和 HR 的區別,并提供可行的轉換公式便于在 Meta 分析的合并中使用。
引用本文: 黃橋, 趙明娟, 羅麗莎, 鄧通, 曾憲濤, 王行環. 前瞻性研究中效應指標危險比(RR)和風險比(HR)的辨析與轉換. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(10): 1221-1225. doi: 10.7507/1672-2531.202005092 復制
前瞻性研究是一種縱向研究設計,隨著時間推移,隨訪觀察僅在某一研究因素有所不同的相似個體,探究這一研究因素對研究結局(如死亡、腫瘤進展)發生的影響[1]。前瞻性研究可以確定暴露(干預)和結局之間的時序關系(暴露在前,結局在后),其在病因研究和腫瘤學研究中得到廣泛應用。前瞻性研究設計需要納入一組人群并進行較長時間隨訪,記錄的結局是事件結局(是否發生)或者時間-事件結局(持續時間、是否發生)。因涉及到 2 組或多組比較,常采用相對比作為效應指標。危險比(risk ratio,RR),又稱相對危險度(relative risk,RR),是前瞻性研究中以是否發生研究結局(如死亡)的效應指標,RR 表示的是兩個危險(risk)之間的比值[2]。風險比(hazard ratio,HR)是前瞻性研究中以時間-事件數據為結局的效應指標,表示的是兩個風險率(hazard rate)之間的比值。從臨床角度來講,危險和風險率均對應一種臨床結局,如死亡、腫瘤進展等。
RR 和 HR 作為效應指標在臨床研究中的應用越來越廣泛。因為二者都是相對比的指標,在解讀時,HR 常被錯誤地按照 RR 來進行臨床意義解讀,但兩者顯然不同,最明顯的區別是 HR 考慮事件發生時間的長短。Meta 分析制作的重要步驟之一是選擇合適的效應指標并嘗試進行 Meta 合并,如在偏態數據中不建議采用均數而是中位數進行合并[3, 4]。但當納入的同類研究分別匯報 HR 和 RR,如何選擇以及是否兩者可以轉換是 Meta 分析制作者常面臨的問題。臨床醫生或其他非統計領域的專家常因無法直觀理解兩者區別,導致采用的統計方法和效應指標使用不合理。因此,有必要對二者的聯系和區別進行系統性剖析,降低學習和使用的門檻。
筆者從危險和風險率入手,采用實例數據并可視化展示 HR 和 RR 之間的區別,方便研究者在進行原始研究和 Meta 分析時參考,同時引導 HR 和 RR 的正確和規范使用。
1 危險和風險率的對比
1.1 危險的計算
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危險表示隨訪到 t 時刻時,事件發生的概率,其中分子為到 t 時刻時新發事件累積人數,分母為隨訪開始時的總人數(公式 1)。因按照觀察時間累積,又可稱為累積危險或累積發生率,大小一般介于 0 到 1 之間。若隨訪時間足夠長,且入組人群均有發生事件的可能(如死亡),危險終將等于 1。因其分母為入組時總人數,所以危險的計算不允許刪失的出現。
1.2 風險率的計算
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風險率,又稱風險,表示已生存到時間 t 的人群在 t 時刻時的單位時間事件發生率。分子為條件概率[P(A|B)表示在 B 條件下 A 事件發生的概率],其表示為[時間段的發生事件人數除以 t 時刻時仍生存的人數,分母為事件間隔
(公式 2 和 3)。風險率是概率與時間相除所得的單位時間概率,其大小與時間單位有關。此外,風險率是求極限所得的值,當
無限接近 0 時,時間范圍[
將無限接近 t 這一瞬間,所以風險率表示 t 時刻瞬間的單位時間概率。
以伍斯特心臟病研究(Worcester Heart Attack Study)的公開數據為例[5],采用不同的時間單位(月、年和五年)分別計算風險率,可以發現風險率隨著時間變化,變化趨勢完全一致,但是其大小卻不同,時間單位越大,風險率越大,范圍為[0,+∞),見圖 1。因風險率的條件概率計算中,分母僅考慮 t 時刻仍生存的人數,而不是入組時的總人數,所以計算允許刪失的存在。

1.3 危險和風險率的比較
危險和風險率的總結對比見表 1。

2 RR 和 HR 的估計和臨床解讀
2.1 RR 的計算
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RR 是兩組危險的比值(公式 4)。將數據匯總成四格表的形式,分別計算暴露組(干預組)和對照組的危險,然后簡單計算比值可得到粗 RR。然而,在臨床研究中,混雜因素的存在可能會扭曲暴露與結局之間的關系,所以常需要采用高階統計方法控制混雜因素的影響。根據不同類型可以分為以下 4 種。
2.1.1 基于四格表拓展
第一種為分層 Mantel-Haenszel 法,該方法只允許納入為分類變量的混雜協變量,且個數不能太多,否則可能會出現四格表的單元格為 0 的情況,而無法計算。第二種使用 logistic 回歸計算各組的傾向得分,然后為平衡組間混雜因素進行匹配,根據匹配后的數據重新整理四格表計算 RR,該方法對樣本量要求較高[6]。
2.1.2 基于 logistic 回歸
第一種方法是通過多因素 logistic 回歸計算調整后的比值比(odds ratio,OR),然后根據公式轉換成 RR。一般來說當對照組的事件發生率小于 10% 時,RR 和 OR 的值接近[2];第二種方法基于邊際概率,建立多因素 logistic 回歸模型,先假設所有個體為暴露組,估計每個觀測的預測概率后計算平均值(),然后假設所有個體為非暴露組,估計預測概率后計算平均值(
),兩者的比值即為 RR,其置信區間估計需要采用 Bootstrap 法[1]。
2.1.3 基于離散變量分布的回歸
第一種為 Log-binomial 回歸,模型左邊為 ln(p),其中 p 為事件發生率,屬于是廣義線性模型的一種特殊類型,常應用于隊列研究和干預性研究中[7, 8]。因為因變量 ln(p)始終≤0,所以在使用該方法時可將截距設置為?4,提高模型擬合的成功率[9]。另外一種方法是采用穩健誤差方差估計的泊松回歸(Poisson regression with robust error variance),在泊松回歸中不采用穩健的誤差的方差估計時,置信區間估計保守。Zou 等[10]引入穩健的“三明治”方差估計方法改進泊松回歸,從而得到 RR 的穩健估計。
2.1.4 基于 Cox 等比例風險回歸
第一種用于估計指定時間的 RR,與基于 logistic 回歸的第二種方法類似。建立多因素 Cox 回歸模型,先假設所有個體為暴露組估計每個觀測在預測概率,計算指定時間概率的平均值(),同樣操作計算對照組的平均值(
),兩者的比值即為 RR,置信區間估計采用 Bootstrap 法[11]。第二種是修正的 Cox 等比例風險回歸,將所有的觀測時間設置為相等的常數(特定時間),采用 Breslow 或 Efron 等的“結”處理方法修正 Cox 比例風險模型,估計 RR 及其置信區間[12]。
郜艷暉等[13]對 RR 和患病率比(prevalence ratio,PR)的估計方法進行了系統全面的介紹。Fang[14]使用 SAS 軟件實現了以上介紹的 8 種方法,并用實例展示各自的優缺點。對于非統計專家來說,從實用和便捷的角度出發,推薦先采用截距設置為負的 Log-binomial 回歸模型,若模型無法擬合時,則采用穩健誤差方差估計的泊松回歸。
2.2 HR 的計算
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HR 是兩組風險率的比值(公式 5)。各組的風險率需要在不同的隨訪時間點求極限,無法通過簡單的四格表計算。相較于參數生存回歸,Cox 等比例風險模型因不依賴特定的分布(如參數生存分析中的指數分布等)且無需估計基線風險率,廣泛應用于生存分析中的 HR 估計。在臨床研究中,常采用單因素的 Cox 等比例風險模型估計粗 HR,多因素模型估計調整后 HR。在進行 Cox 等比例風險模型前,需要進行等比例風險的假設檢驗。等比例風險是指盡管風險率隨著時間任意變化,但兩組的風險率之比在隨訪期間是恒定不變的。
2.3 臨床解讀
以一個干預性的隨機對照試驗為例,設置干預組和對照組,記錄結局事件為疾病進展,隨訪 5 年,同時估計 RR 和 HR。RR=1.5,表示干預組的 5 年疾病進展發生率是對照組的 1.5 倍(或者干預組的 5 年疾病進展發生率比對照組高 50%)。HR=2,表示干預導致患者的疾病進展更快,在某個時間點尚未進展的患者中,干預組的患者在下一個時間點疾病進展的機會是對照組的 2 倍。
3 HR 和 RR 之間的關系
3.1 HR 固定時 RR 與 HR 之間的關系
以最簡單的指數分布的參數生存分析為例,模擬原始時間-事件數據,HR 設置為 2,數據中不考慮刪失,繪制 Kaplan-Meier 曲線(圖 2),計算不同隨訪時間點的 RR,將 HR 和 RR 繪制在同一圖中(圖 2)。從圖中可見,僅在隨訪初期時,HR 與 RR 接近,在后期 RR 逐漸接近 1。

3.2 RR 固定時 HR 與 RR 之間的關系
假設試驗組和對照組均納入 100 人進行隨訪,在每個單位時間,試驗組有 2 人死亡,對照組有 1 人死亡,直到所有對象都發生事件。此時 RR 恒等于 2,采用 Cox 等比例風險模型估計的 HR 為 4.05(圖 3)。

3.3 HR 與 RR 的轉換
HR 在隨訪期間恒定為 k 時,RR 并不為 k,且 RR 可能隨著時間變化。為理解 HR 和 RR 不等,如以死亡為結局,若 HR 恒定不變,因每個人最終均會死亡,RR 最終將逐漸接近 1。在 Meta 分析中,HR 和 RR 作為效應指標得到廣泛使用。若 Meta 分析納入的研究同時使用 HR 和 RR 時,建議按不同的指標分亞組進行 Meta 合并。但納入文獻較少不適合分亞組時,則可以嘗試將 HR 轉化為 RR 后進行合并。
若能獲得隨訪結束時對照組的事件發生率 P0,可采用公式 6 將 HR 轉換成 RR[15]。若關注的結局事件在隨訪期間能必然發生時,該公式滿足 RR 在隨訪期間逐漸趨近 1 的特性,當 P0=1 時,RR=1。
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國外學者 VanderWeele[16]提出在滿足等比例風險的情況下,采用公式 7 進行 HR 和 RR 之間的近似轉換。若兩組的事件發生率介于 0.2 到 0.8,轉換的誤差小于 16%;但如果不滿足此條件,轉換導致的偏差可能高達 80%。
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2019 年 12 月,VanderWeele 發表了將轉換 HR 為 RR 的進一步研究結果[17]。首先,定義暴露組和對照組事件發生率分別為 P1 和 P0,且兩者大小介于[w,u],采用基于最優偏差比的最大最小值轉換(optimal bias-ratio minimax conversion),進一步減少轉換帶來偏差。根據 HR 和 1 的關系,分為以下兩者情況。
若 HR>1,則定義 w≤P0≤P1≤u,
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若 HR<1,則 w≤P1≤P0≤u,
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同樣的,若兩組的事件發生率介于 0.2 到 0.8,轉換的誤差相較于公式 7 進一步降低,小于 13%[17]。概率區間[w,u]的設置會影響轉換的結果,若 P0 和 P1 的合理范圍的信息不足,公式 8 和 9 的轉換可能存在問題,此時可采用公式 7 轉換。
由樣本推斷總體時,因存在抽樣誤差,效應指標常需結合點估計值(HR 或 RR)及其 95% 置信區間表示。在進行置信區間的轉換時,可依次將區間的上限和下限帶入公式,計算轉換后的置信區間。例如,某研究的效應量為 HR=1.14[95%CI(1.08,1.21)],采用公式 6 可以轉換得到近似的 RR 值,RR=1.13[95%(1.08,1.20)]。
4 總結
RR 和 HR 作為前瞻性研究中常用的效應指標,RR 主要關注結局事件是否發生,HR 主要關注幸免于結局事件的時間長短,二者不同,描述效應大小時不能交替使用。本文從基本概念上對比了 RR 和 HR,對 RR 和 HR 的常用統計分析方法進行分析,以實例區分二者在臨床結果上的表達,最后采用模擬數據對比 RR 和 HR 的大小,并提供可能的轉換工具。正確理解 RR 和 HR 的聯系和區別,將有助于臨床研究者進行恰當的統計分析、結果表達和文獻解讀。
前瞻性研究是一種縱向研究設計,隨著時間推移,隨訪觀察僅在某一研究因素有所不同的相似個體,探究這一研究因素對研究結局(如死亡、腫瘤進展)發生的影響[1]。前瞻性研究可以確定暴露(干預)和結局之間的時序關系(暴露在前,結局在后),其在病因研究和腫瘤學研究中得到廣泛應用。前瞻性研究設計需要納入一組人群并進行較長時間隨訪,記錄的結局是事件結局(是否發生)或者時間-事件結局(持續時間、是否發生)。因涉及到 2 組或多組比較,常采用相對比作為效應指標。危險比(risk ratio,RR),又稱相對危險度(relative risk,RR),是前瞻性研究中以是否發生研究結局(如死亡)的效應指標,RR 表示的是兩個危險(risk)之間的比值[2]。風險比(hazard ratio,HR)是前瞻性研究中以時間-事件數據為結局的效應指標,表示的是兩個風險率(hazard rate)之間的比值。從臨床角度來講,危險和風險率均對應一種臨床結局,如死亡、腫瘤進展等。
RR 和 HR 作為效應指標在臨床研究中的應用越來越廣泛。因為二者都是相對比的指標,在解讀時,HR 常被錯誤地按照 RR 來進行臨床意義解讀,但兩者顯然不同,最明顯的區別是 HR 考慮事件發生時間的長短。Meta 分析制作的重要步驟之一是選擇合適的效應指標并嘗試進行 Meta 合并,如在偏態數據中不建議采用均數而是中位數進行合并[3, 4]。但當納入的同類研究分別匯報 HR 和 RR,如何選擇以及是否兩者可以轉換是 Meta 分析制作者常面臨的問題。臨床醫生或其他非統計領域的專家常因無法直觀理解兩者區別,導致采用的統計方法和效應指標使用不合理。因此,有必要對二者的聯系和區別進行系統性剖析,降低學習和使用的門檻。
筆者從危險和風險率入手,采用實例數據并可視化展示 HR 和 RR 之間的區別,方便研究者在進行原始研究和 Meta 分析時參考,同時引導 HR 和 RR 的正確和規范使用。
1 危險和風險率的對比
1.1 危險的計算
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危險表示隨訪到 t 時刻時,事件發生的概率,其中分子為到 t 時刻時新發事件累積人數,分母為隨訪開始時的總人數(公式 1)。因按照觀察時間累積,又可稱為累積危險或累積發生率,大小一般介于 0 到 1 之間。若隨訪時間足夠長,且入組人群均有發生事件的可能(如死亡),危險終將等于 1。因其分母為入組時總人數,所以危險的計算不允許刪失的出現。
1.2 風險率的計算
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風險率,又稱風險,表示已生存到時間 t 的人群在 t 時刻時的單位時間事件發生率。分子為條件概率[P(A|B)表示在 B 條件下 A 事件發生的概率],其表示為[時間段的發生事件人數除以 t 時刻時仍生存的人數,分母為事件間隔
(公式 2 和 3)。風險率是概率與時間相除所得的單位時間概率,其大小與時間單位有關。此外,風險率是求極限所得的值,當
無限接近 0 時,時間范圍[
將無限接近 t 這一瞬間,所以風險率表示 t 時刻瞬間的單位時間概率。
以伍斯特心臟病研究(Worcester Heart Attack Study)的公開數據為例[5],采用不同的時間單位(月、年和五年)分別計算風險率,可以發現風險率隨著時間變化,變化趨勢完全一致,但是其大小卻不同,時間單位越大,風險率越大,范圍為[0,+∞),見圖 1。因風險率的條件概率計算中,分母僅考慮 t 時刻仍生存的人數,而不是入組時的總人數,所以計算允許刪失的存在。

1.3 危險和風險率的比較
危險和風險率的總結對比見表 1。

2 RR 和 HR 的估計和臨床解讀
2.1 RR 的計算
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RR 是兩組危險的比值(公式 4)。將數據匯總成四格表的形式,分別計算暴露組(干預組)和對照組的危險,然后簡單計算比值可得到粗 RR。然而,在臨床研究中,混雜因素的存在可能會扭曲暴露與結局之間的關系,所以常需要采用高階統計方法控制混雜因素的影響。根據不同類型可以分為以下 4 種。
2.1.1 基于四格表拓展
第一種為分層 Mantel-Haenszel 法,該方法只允許納入為分類變量的混雜協變量,且個數不能太多,否則可能會出現四格表的單元格為 0 的情況,而無法計算。第二種使用 logistic 回歸計算各組的傾向得分,然后為平衡組間混雜因素進行匹配,根據匹配后的數據重新整理四格表計算 RR,該方法對樣本量要求較高[6]。
2.1.2 基于 logistic 回歸
第一種方法是通過多因素 logistic 回歸計算調整后的比值比(odds ratio,OR),然后根據公式轉換成 RR。一般來說當對照組的事件發生率小于 10% 時,RR 和 OR 的值接近[2];第二種方法基于邊際概率,建立多因素 logistic 回歸模型,先假設所有個體為暴露組,估計每個觀測的預測概率后計算平均值(),然后假設所有個體為非暴露組,估計預測概率后計算平均值(
),兩者的比值即為 RR,其置信區間估計需要采用 Bootstrap 法[1]。
2.1.3 基于離散變量分布的回歸
第一種為 Log-binomial 回歸,模型左邊為 ln(p),其中 p 為事件發生率,屬于是廣義線性模型的一種特殊類型,常應用于隊列研究和干預性研究中[7, 8]。因為因變量 ln(p)始終≤0,所以在使用該方法時可將截距設置為?4,提高模型擬合的成功率[9]。另外一種方法是采用穩健誤差方差估計的泊松回歸(Poisson regression with robust error variance),在泊松回歸中不采用穩健的誤差的方差估計時,置信區間估計保守。Zou 等[10]引入穩健的“三明治”方差估計方法改進泊松回歸,從而得到 RR 的穩健估計。
2.1.4 基于 Cox 等比例風險回歸
第一種用于估計指定時間的 RR,與基于 logistic 回歸的第二種方法類似。建立多因素 Cox 回歸模型,先假設所有個體為暴露組估計每個觀測在預測概率,計算指定時間概率的平均值(),同樣操作計算對照組的平均值(
),兩者的比值即為 RR,置信區間估計采用 Bootstrap 法[11]。第二種是修正的 Cox 等比例風險回歸,將所有的觀測時間設置為相等的常數(特定時間),采用 Breslow 或 Efron 等的“結”處理方法修正 Cox 比例風險模型,估計 RR 及其置信區間[12]。
郜艷暉等[13]對 RR 和患病率比(prevalence ratio,PR)的估計方法進行了系統全面的介紹。Fang[14]使用 SAS 軟件實現了以上介紹的 8 種方法,并用實例展示各自的優缺點。對于非統計專家來說,從實用和便捷的角度出發,推薦先采用截距設置為負的 Log-binomial 回歸模型,若模型無法擬合時,則采用穩健誤差方差估計的泊松回歸。
2.2 HR 的計算
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HR 是兩組風險率的比值(公式 5)。各組的風險率需要在不同的隨訪時間點求極限,無法通過簡單的四格表計算。相較于參數生存回歸,Cox 等比例風險模型因不依賴特定的分布(如參數生存分析中的指數分布等)且無需估計基線風險率,廣泛應用于生存分析中的 HR 估計。在臨床研究中,常采用單因素的 Cox 等比例風險模型估計粗 HR,多因素模型估計調整后 HR。在進行 Cox 等比例風險模型前,需要進行等比例風險的假設檢驗。等比例風險是指盡管風險率隨著時間任意變化,但兩組的風險率之比在隨訪期間是恒定不變的。
2.3 臨床解讀
以一個干預性的隨機對照試驗為例,設置干預組和對照組,記錄結局事件為疾病進展,隨訪 5 年,同時估計 RR 和 HR。RR=1.5,表示干預組的 5 年疾病進展發生率是對照組的 1.5 倍(或者干預組的 5 年疾病進展發生率比對照組高 50%)。HR=2,表示干預導致患者的疾病進展更快,在某個時間點尚未進展的患者中,干預組的患者在下一個時間點疾病進展的機會是對照組的 2 倍。
3 HR 和 RR 之間的關系
3.1 HR 固定時 RR 與 HR 之間的關系
以最簡單的指數分布的參數生存分析為例,模擬原始時間-事件數據,HR 設置為 2,數據中不考慮刪失,繪制 Kaplan-Meier 曲線(圖 2),計算不同隨訪時間點的 RR,將 HR 和 RR 繪制在同一圖中(圖 2)。從圖中可見,僅在隨訪初期時,HR 與 RR 接近,在后期 RR 逐漸接近 1。

3.2 RR 固定時 HR 與 RR 之間的關系
假設試驗組和對照組均納入 100 人進行隨訪,在每個單位時間,試驗組有 2 人死亡,對照組有 1 人死亡,直到所有對象都發生事件。此時 RR 恒等于 2,采用 Cox 等比例風險模型估計的 HR 為 4.05(圖 3)。

3.3 HR 與 RR 的轉換
HR 在隨訪期間恒定為 k 時,RR 并不為 k,且 RR 可能隨著時間變化。為理解 HR 和 RR 不等,如以死亡為結局,若 HR 恒定不變,因每個人最終均會死亡,RR 最終將逐漸接近 1。在 Meta 分析中,HR 和 RR 作為效應指標得到廣泛使用。若 Meta 分析納入的研究同時使用 HR 和 RR 時,建議按不同的指標分亞組進行 Meta 合并。但納入文獻較少不適合分亞組時,則可以嘗試將 HR 轉化為 RR 后進行合并。
若能獲得隨訪結束時對照組的事件發生率 P0,可采用公式 6 將 HR 轉換成 RR[15]。若關注的結局事件在隨訪期間能必然發生時,該公式滿足 RR 在隨訪期間逐漸趨近 1 的特性,當 P0=1 時,RR=1。
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國外學者 VanderWeele[16]提出在滿足等比例風險的情況下,采用公式 7 進行 HR 和 RR 之間的近似轉換。若兩組的事件發生率介于 0.2 到 0.8,轉換的誤差小于 16%;但如果不滿足此條件,轉換導致的偏差可能高達 80%。
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2019 年 12 月,VanderWeele 發表了將轉換 HR 為 RR 的進一步研究結果[17]。首先,定義暴露組和對照組事件發生率分別為 P1 和 P0,且兩者大小介于[w,u],采用基于最優偏差比的最大最小值轉換(optimal bias-ratio minimax conversion),進一步減少轉換帶來偏差。根據 HR 和 1 的關系,分為以下兩者情況。
若 HR>1,則定義 w≤P0≤P1≤u,
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若 HR<1,則 w≤P1≤P0≤u,
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同樣的,若兩組的事件發生率介于 0.2 到 0.8,轉換的誤差相較于公式 7 進一步降低,小于 13%[17]。概率區間[w,u]的設置會影響轉換的結果,若 P0 和 P1 的合理范圍的信息不足,公式 8 和 9 的轉換可能存在問題,此時可采用公式 7 轉換。
由樣本推斷總體時,因存在抽樣誤差,效應指標常需結合點估計值(HR 或 RR)及其 95% 置信區間表示。在進行置信區間的轉換時,可依次將區間的上限和下限帶入公式,計算轉換后的置信區間。例如,某研究的效應量為 HR=1.14[95%CI(1.08,1.21)],采用公式 6 可以轉換得到近似的 RR 值,RR=1.13[95%(1.08,1.20)]。
4 總結
RR 和 HR 作為前瞻性研究中常用的效應指標,RR 主要關注結局事件是否發生,HR 主要關注幸免于結局事件的時間長短,二者不同,描述效應大小時不能交替使用。本文從基本概念上對比了 RR 和 HR,對 RR 和 HR 的常用統計分析方法進行分析,以實例區分二者在臨床結果上的表達,最后采用模擬數據對比 RR 和 HR 的大小,并提供可能的轉換工具。正確理解 RR 和 HR 的聯系和區別,將有助于臨床研究者進行恰當的統計分析、結果表達和文獻解讀。