肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發性肝癌，80%～90%的HCC繼發于肝硬化[1]。越來越多的證據證實由肝硬化發展的HCC通常表現為以不典型增生結節（dysplastic nodules，DNs）為起點的多步驟發展過程，DN通常被視為HCC的癌前病變[2-5]，30%～40%的高級別不典型增生結節（high grade dysplastic nodule，HGDN）的患者會在24個月內向惡性轉化[5]，因此早期診斷DN和HCC，對于制定準確的隨訪策略和改善HCC患者的預后具有重要意義。
但是，DN和早期HCC有較多重疊的影像學表現，不易鑒別[6-7]。近年來，隨著釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylene triamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）的廣泛應用，MRI對于肝癌的早期診斷效能得到大大的提升。Gd-EOB-DTPA不僅能夠提供結節的血供變化，還能提供肝細胞的功能信息。在動態延遲期后，Gd-EOB-DTPA在功能性肝細胞中積累，并且以高速率（50%）通過肝膽排泄[8-9]，使得肝臟顯著增強而惡性腫瘤顯示為低信號。多項研究也證實了Gd-EOB- DTPA增強MRI對HCC及其DNs的診斷具有較高的敏感性，已得到廣泛的臨床應用[10-12]。本研究通過對已發表的Gd-EOB-DTPA增強MRI的不同序列成像特征和組合序列鑒別診斷DNs和HCC的診斷性研究進行Meta分析，將Gd-EOB-DTPA增強MRI的不同序列成像特征和組合序列對鑒別DNs和HCC的總體診斷效能進行系統評價。
本研究已在PROSPERO平臺注冊，注冊號為：CRD42023412388。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
Gd-EOB-DTPA增強MRI的不同序列成像特征和組合序列鑒別診斷DNs和HCC的診斷性研究。
1.1.2 研究對象
金標準確診的HCC或DN患者。
1.1.3 診斷方法
待評價的診斷方法為Gd-EOB-DTPA增強MRI，場強至少為1.5T。診斷金標準：組織病理學或長期臨床隨訪。
1.1.4 結局指標
靈敏度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（?LR）、診斷比值比（DOR）及合并受試者工作特征曲線下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
① 無法獲得全文或關鍵信息不完整無法提取四格表的文獻；② 重復的文獻；③ 研究對象與本Meta分析無關，包括非肝臟病變和肝臟病變但非HCC與DN鑒別的研究；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM數據庫，搜索關于Gd-EOB-DTPA增強MRI鑒別DNs和HCC的診斷性研究，檢索時限均為1998年1月到2023年3月。采用主題詞加自由詞的方式，英文檢索詞包括：Gd-EOB-DTPA、gadoxetate disodium or gadoxetic acid disodium、gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid、eovist、primovist 、Magnetic resonance imagine、magnetic resonance tomography、magnetization transfer imaging、MR imaging、NMR imaging、MRI、DN、dysplastic nodule、 cirrhotic nodule等；中文檢索詞包括：核磁共振、MRI、MR、釓塞酸二鈉、普美顯、肝臟特異性對比劑、Gd-EOB-DTPA、不典型增生結節、異型增生結節、肝硬化結節、DN等。此外，追溯納入研究的參考文獻，以盡量獲取更多符合納入標準的研究。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。采用自制資料提取表提取資料，資料提取中原文缺乏的信息與原作者聯系進行補充。資料提取內容主要包括：作者、年份、研究日期、國家、金標準、研究類型、MRI檢查和病理間隔時間、影像醫師工作年限、MR場強、DN直徑；提取的數據包括：病例數（男/女）、病灶數、DN的個數、HCC的個數、不同診斷序列及組合的真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、假陰性（false negative，FN）、真陰性（true negative，TN）；提取的不同序列成像特征和組合序列包括：T2WI高信號、DWI高信號、動脈期高強化、肝膽期低信號、動脈期高強化+肝膽期低信號、動態增強、多參數聯合診斷序列（包括常規平掃+動態增強+肝膽期）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險并交叉核對結果，如有分歧，共同討論解決。采用修訂的診斷試驗質量評價工具QUADAS-2 [13]評估納入診斷性試驗的質量。
1.5 統計分析
使用Spearman相關性分析判斷是否存在由閾值效應引起的異質性。通過Cochran Q檢驗和I2統計來檢驗不同研究間是否存在異質性。在排除明顯的臨床異質影響后，采用雙變量混合效應模型對每項研究進行Meta分析（檢驗水準為α=0.05），使用Stata 17.0軟件合并匯總不同序列成像特征和組合序列的Sen、Spe、+LR、?LR，以及綜合受試者工作特征AUC。如存在異質性，則通過亞組分析和Meta回歸分析對異質性來源進行探討。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得相關文獻479篇，包括：PubMed（n=28）、Cochrane Library（n=0）、Web of Science（n=183）、EMbase（n=66）、CBM（n=59）、VIP（n=75）、WanFang Data（n=82）、CNKI（n=60）。經逐層篩選后，最終納入14篇研究[20-33]，共767例患者，1 028個病灶，包括375個DN和653個HCC。
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.2.1 異質性分析
根據匯總結果顯示，不同序列成像特征和組合序列表現出程度不同的異質性。對于合并的Sen和NLR，T2WI高信號和多參數聯合診斷序列分別表現出中度及明顯異質性；肝膽期合并的Sen、Spe、NLR表現出輕至中度異質性。采用Meta-disc1.4軟件進行Spearman相關性分析，提示多參數聯合診斷序列（P<0.001）、肝膽期低信號（P=0.007）存在因閾值效應而產生的異質性。
2.2.2 Meta分析結果
應用Stata 17.0軟件，使用雙變量混合效應模型對14篇研究中不同序列成像特征和組合序列的Sen、Spe、PLR、NLR進行合并匯總，結果見表2。
表2
不同序列影像特征及診斷組合序列的敏感度和特異度的Meta分析結果
多參數聯合診斷序列中，合并的Sen、Spe、PLR、NLR、AUC分別為0.95［95%CI（0.87，0.98）］、0.95［95%CI（0.91，0.97）］、18.57［95%CI（9.64，35.78）］、0.06［95%CI（0.02，0.14）］和0.98［95%CI（0.97，0.99）］，見圖1、圖2。由于多參數聯合診斷序列的Sen存在明顯的異質性（I2=78.84），因此按照國家、發表年份、金標準、研究類型進行亞組分析和Meta回歸分析，但結果顯示以上亞組分析均不是導致異質性的原因。
圖1
多參數聯合診斷序列鑒別DN和HCC敏感度、特異度的森林圖
圖2
聯合多參數MR圖像鑒別DN和HCC的陽性似然比和陰性似然比的森林圖
動脈期高強化+肝膽期低信號、肝膽期低信號、DWI高信號、T2WI高信號合并的AUC分別為0.94［95%CI（0.91，0.96）］、0.93［95%CI（0.90，0.95）］、0.89［95%CI（0.86，0.92）］、0.84［95%CI（0.80，0.87）］，見表2。
3 討論
本次Meta分析結果顯示，Gd-EOB-DTPA增強MRI對于鑒別DNs和HCC具有良好的診斷效能，T2WI高信號、DWI高信號、動脈期高強化+肝膽期低信號可能是鑒別DNs和HCC的重要征象。
對比2021年Xiong等[14]發表的Meta分析，該研究報告里不同磁共振成像序列對DNs的總體診斷準確性，主要包括了T2WI、DWI、肝膽期、動脈期四個序列，結果顯示肝膽期具有最佳的診斷效能（AUC=0.95），這與本文對肝膽期的研究結果相似。但是，本文的研究目的是比較Gd-EOB-DTPA增強MRI中不同序列成像特征和組合序列對鑒別DNs和HCC的診斷效能，結果發現聯合多參數的MRI成像對于鑒別DNs和HCC的總體診斷效能最佳，還報告了不同序列成像特征和其他組合序列對于二者鑒別的診斷性價值，再一次證實了Gd-EOB-DTPA在HCC及其DN診斷中的有效性。此外，Xiong等[14]的研究在進行不同序列效應量合并時，當某一序列若被包含在某個組合序列中，會將整個組合序列的效應量直接視為該序列的診斷效能而納入研究，所得結果可能會導致單獨序列的診斷效能被夸大或低估。最后，Xiong等[14]的研究有2篇文獻[15-16]的研究對象為DN+RN，由于RN與HCC更易于鑒別，所以可能會導致整體診斷效能被提高。
本次Meta分析結果表明，EOB-DTPA增強MRI中多參數聯合診斷序列的靈敏度為95%，特異度為95%，表明其漏診率、誤診率均較低，SROC曲線下面積為0.98，對于鑒別DNs和HCC具有較高的診斷效能。常用于HCC診斷的影像學檢查包括超聲、電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、MRI和血管造影等影像成像技術，影像學檢查具有無創、快速和早期診斷等優勢，超聲多用于HCC的篩查，動態增強CT、多參數MRI掃描是明確診斷HCC的首選影像學檢查方法，同時多項研究表明，對于早期HCC的診斷，多參數MRI具有更高的診斷效能[17-19]。此外，為了探索Gd-EOB-DTPA的臨床價值，我們還比較了動態增強（動脈期明顯強化+門靜脈和延遲期廓清）、動脈期高強化和肝膽期低信號的診斷效能。結果顯示，動態增強和單獨的動脈期高強化對于DNs和HCC鑒別的誤診率分別為0和17%，漏診率分別為82%和46%，說明這兩個序列雖然誤診的可能性小，但是漏診的可能性較大。國內外指南[34]對HCC的影像學診斷定義為：在動態增強時符合動脈期快速強化而門脈期或者延遲期快速廓清。然而大多數早期HCC和DNs都是乏血供的，60%～70%的早期HCC不會表現出典型的強化征象[35-37]，故與DNs都表現為等或低信號而易被漏診。相反，肝膽期低信號對于兩者的鑒別的敏感性為92%，特異性為82%，總體診斷效能較好（SROC曲線下面積為0.93）。大多數的DN在肝膽期呈高信號，但是HCC由于細胞分化差以及代謝功能進行性喪失，阻礙了細胞對Gd-EOB-DTPA的攝取，因此表現為低信號[38-40]。Gd-EOB-DTPA增強MRI在肝膽期圖像上能夠觀察到的改變比早期HCC的血流動力學的改變更早[41]，所以可以更早的鑒別出DNs和HCC，并且彌補了早期HCC乏血供導致的缺乏動態增強典型影像學表現的診斷缺陷，Gd-EOB-DTPA增強磁共振中肝膽期低信+號是診斷DNs和HCC最敏感的影像學特征，這一特征使得Gd-EOB-DTPA增強磁共振成為優于動態增強CT的一線診斷技術[17,42]，從而廣泛應用于HCC的早期診斷。
DWI是一種利用水分子布朗運動的功能性成像技術，其信號強度反映組織擴散特征，間接反映組織微觀結構的變化及特點，增強了對肝臟局灶性病變的檢測效能[3,43]。在這項Meta分析中，DWI高信號的敏感性為83%，特異性為81%，具有較好的診斷效能（AUC=0.89）；T2WI高信號的診斷效能（AUC=0.84）與DWI相近，敏感性為71%，特異性為83%。結果顯示：DWI高信號的敏感性高于T2WI高信號，但特異性無顯著性差異，這與Hwang等[3]所得結果相同。
本研究存在以下幾點局限性：首先，在使用QUADAS-2工具進行的質量評價時，有4篇研究所選擇的金標準為病理活檢+臨床影像長期隨訪，可能會造成多重參照偏倚；有10篇研究未能明確說明影像學檢查和病理檢查之間的間隔時間，因此是否存在疾病進展偏倚有待進一步考究；有7篇研究未明確提及是否事先確定了閾值，因此對于試驗診斷結果的解釋可能產生偏倚，建議使用診斷試驗報告標準（standards for reporting of diagnostic accuracy，STARD）[44]來規范后續的研究。其次，本研究計劃系統評價肝膽期在HCC診斷中的重要診斷價值，但是納入的原始研究中缺少對“動態增強/動脈期高強化”vs.“動態增強/動脈期高強化+肝膽期低信號”直接對比的數據，故無法直接得出肝膽期對于動態增強診斷缺陷的彌補作用。最后，個別序列合并的效應量表現出較高的異質性，但是通過對國家、發表年份、金標準、研究類型進行亞組分析，以上均不是造成異質性的的來源。病變大小是疾病影像診斷的重要影響因素，但是由于本文所納入的研究中對于DN和HCC大小的分類標準和記錄方式的不同，故無法進行該項亞組分析。此外，多參數聯合診斷序列（P<0.001）、肝膽期低信號（P=0.007）均存在因閾值效應而導致研究間存在較大異質性。在所納入的研究中，有7篇均采用相同的影像學表現對HCC進行診斷，有7篇未明確提及事先確定診斷閾值，產生閾值效應可能是由于不同的影像診斷醫師對于參考標準的認知和讀圖經驗不同，導致雖然采用同一個診斷標準但是診斷結果不同，因此造成了一定的診斷異質性，考慮到采用的診斷閾值相同，所以對該兩組序列的結果仍然進行了合并。以上這些局限性都需要進一步的研究來提高和完善此類研究的臨床價值。
總之，本篇Meta分析表明，Gd-EOB-DTPA增強MRI對于DNs和HCC的鑒別診斷具有良好的診斷效能，T2WI高信號、DWI高信號、動脈期高強化+肝膽期低信號是鑒別DNs和HCC的重要征象，肝膽期成像大大彌補了動態增強對早期HCC低敏感度的診斷缺陷。但是受樣本量和研究設計的影響，需要大量多種序列的聯合診斷的研究來驗證。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的原發性肝癌，80%～90%的HCC繼發于肝硬化[1]。越來越多的證據證實由肝硬化發展的HCC通常表現為以不典型增生結節（dysplastic nodules，DNs）為起點的多步驟發展過程，DN通常被視為HCC的癌前病變[2-5]，30%～40%的高級別不典型增生結節（high grade dysplastic nodule，HGDN）的患者會在24個月內向惡性轉化[5]，因此早期診斷DN和HCC，對于制定準確的隨訪策略和改善HCC患者的預后具有重要意義。
但是，DN和早期HCC有較多重疊的影像學表現，不易鑒別[6-7]。近年來，隨著釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylene triamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）的廣泛應用，MRI對于肝癌的早期診斷效能得到大大的提升。Gd-EOB-DTPA不僅能夠提供結節的血供變化，還能提供肝細胞的功能信息。在動態延遲期后，Gd-EOB-DTPA在功能性肝細胞中積累，并且以高速率（50%）通過肝膽排泄[8-9]，使得肝臟顯著增強而惡性腫瘤顯示為低信號。多項研究也證實了Gd-EOB- DTPA增強MRI對HCC及其DNs的診斷具有較高的敏感性，已得到廣泛的臨床應用[10-12]。本研究通過對已發表的Gd-EOB-DTPA增強MRI的不同序列成像特征和組合序列鑒別診斷DNs和HCC的診斷性研究進行Meta分析，將Gd-EOB-DTPA增強MRI的不同序列成像特征和組合序列對鑒別DNs和HCC的總體診斷效能進行系統評價。
本研究已在PROSPERO平臺注冊，注冊號為：CRD42023412388。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
Gd-EOB-DTPA增強MRI的不同序列成像特征和組合序列鑒別診斷DNs和HCC的診斷性研究。
1.1.2 研究對象
金標準確診的HCC或DN患者。
1.1.3 診斷方法
待評價的診斷方法為Gd-EOB-DTPA增強MRI，場強至少為1.5T。診斷金標準：組織病理學或長期臨床隨訪。
1.1.4 結局指標
靈敏度（Sen）、特異度（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（?LR）、診斷比值比（DOR）及合并受試者工作特征曲線下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準
① 無法獲得全文或關鍵信息不完整無法提取四格表的文獻；② 重復的文獻；③ 研究對象與本Meta分析無關，包括非肝臟病變和肝臟病變但非HCC與DN鑒別的研究；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM數據庫，搜索關于Gd-EOB-DTPA增強MRI鑒別DNs和HCC的診斷性研究，檢索時限均為1998年1月到2023年3月。采用主題詞加自由詞的方式，英文檢索詞包括：Gd-EOB-DTPA、gadoxetate disodium or gadoxetic acid disodium、gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid、eovist、primovist 、Magnetic resonance imagine、magnetic resonance tomography、magnetization transfer imaging、MR imaging、NMR imaging、MRI、DN、dysplastic nodule、 cirrhotic nodule等；中文檢索詞包括：核磁共振、MRI、MR、釓塞酸二鈉、普美顯、肝臟特異性對比劑、Gd-EOB-DTPA、不典型增生結節、異型增生結節、肝硬化結節、DN等。此外，追溯納入研究的參考文獻，以盡量獲取更多符合納入標準的研究。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。采用自制資料提取表提取資料，資料提取中原文缺乏的信息與原作者聯系進行補充。資料提取內容主要包括：作者、年份、研究日期、國家、金標準、研究類型、MRI檢查和病理間隔時間、影像醫師工作年限、MR場強、DN直徑；提取的數據包括：病例數（男/女）、病灶數、DN的個數、HCC的個數、不同診斷序列及組合的真陽性（true positive，TP）、假陽性（false positive，FP）、假陰性（false negative，FN）、真陰性（true negative，TN）；提取的不同序列成像特征和組合序列包括：T2WI高信號、DWI高信號、動脈期高強化、肝膽期低信號、動脈期高強化+肝膽期低信號、動態增強、多參數聯合診斷序列（包括常規平掃+動態增強+肝膽期）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由兩名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險并交叉核對結果，如有分歧，共同討論解決。采用修訂的診斷試驗質量評價工具QUADAS-2 [13]評估納入診斷性試驗的質量。
1.5 統計分析
使用Spearman相關性分析判斷是否存在由閾值效應引起的異質性。通過Cochran Q檢驗和I2統計來檢驗不同研究間是否存在異質性。在排除明顯的臨床異質影響后，采用雙變量混合效應模型對每項研究進行Meta分析（檢驗水準為α=0.05），使用Stata 17.0軟件合并匯總不同序列成像特征和組合序列的Sen、Spe、+LR、?LR，以及綜合受試者工作特征AUC。如存在異質性，則通過亞組分析和Meta回歸分析對異質性來源進行探討。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得相關文獻479篇，包括：PubMed（n=28）、Cochrane Library（n=0）、Web of Science（n=183）、EMbase（n=66）、CBM（n=59）、VIP（n=75）、WanFang Data（n=82）、CNKI（n=60）。經逐層篩選后，最終納入14篇研究[20-33]，共767例患者，1 028個病灶，包括375個DN和653個HCC。
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.2.1 異質性分析
根據匯總結果顯示，不同序列成像特征和組合序列表現出程度不同的異質性。對于合并的Sen和NLR，T2WI高信號和多參數聯合診斷序列分別表現出中度及明顯異質性；肝膽期合并的Sen、Spe、NLR表現出輕至中度異質性。采用Meta-disc1.4軟件進行Spearman相關性分析，提示多參數聯合診斷序列（P<0.001）、肝膽期低信號（P=0.007）存在因閾值效應而產生的異質性。
2.2.2 Meta分析結果
應用Stata 17.0軟件，使用雙變量混合效應模型對14篇研究中不同序列成像特征和組合序列的Sen、Spe、PLR、NLR進行合并匯總，結果見表2。
表2
不同序列影像特征及診斷組合序列的敏感度和特異度的Meta分析結果
多參數聯合診斷序列中，合并的Sen、Spe、PLR、NLR、AUC分別為0.95［95%CI（0.87，0.98）］、0.95［95%CI（0.91，0.97）］、18.57［95%CI（9.64，35.78）］、0.06［95%CI（0.02，0.14）］和0.98［95%CI（0.97，0.99）］，見圖1、圖2。由于多參數聯合診斷序列的Sen存在明顯的異質性（I2=78.84），因此按照國家、發表年份、金標準、研究類型進行亞組分析和Meta回歸分析，但結果顯示以上亞組分析均不是導致異質性的原因。
圖1
多參數聯合診斷序列鑒別DN和HCC敏感度、特異度的森林圖
圖2
聯合多參數MR圖像鑒別DN和HCC的陽性似然比和陰性似然比的森林圖
動脈期高強化+肝膽期低信號、肝膽期低信號、DWI高信號、T2WI高信號合并的AUC分別為0.94［95%CI（0.91，0.96）］、0.93［95%CI（0.90，0.95）］、0.89［95%CI（0.86，0.92）］、0.84［95%CI（0.80，0.87）］，見表2。
3 討論
本次Meta分析結果顯示，Gd-EOB-DTPA增強MRI對于鑒別DNs和HCC具有良好的診斷效能，T2WI高信號、DWI高信號、動脈期高強化+肝膽期低信號可能是鑒別DNs和HCC的重要征象。
對比2021年Xiong等[14]發表的Meta分析，該研究報告里不同磁共振成像序列對DNs的總體診斷準確性，主要包括了T2WI、DWI、肝膽期、動脈期四個序列，結果顯示肝膽期具有最佳的診斷效能（AUC=0.95），這與本文對肝膽期的研究結果相似。但是，本文的研究目的是比較Gd-EOB-DTPA增強MRI中不同序列成像特征和組合序列對鑒別DNs和HCC的診斷效能，結果發現聯合多參數的MRI成像對于鑒別DNs和HCC的總體診斷效能最佳，還報告了不同序列成像特征和其他組合序列對于二者鑒別的診斷性價值，再一次證實了Gd-EOB-DTPA在HCC及其DN診斷中的有效性。此外，Xiong等[14]的研究在進行不同序列效應量合并時，當某一序列若被包含在某個組合序列中，會將整個組合序列的效應量直接視為該序列的診斷效能而納入研究，所得結果可能會導致單獨序列的診斷效能被夸大或低估。最后，Xiong等[14]的研究有2篇文獻[15-16]的研究對象為DN+RN，由于RN與HCC更易于鑒別，所以可能會導致整體診斷效能被提高。
本次Meta分析結果表明，EOB-DTPA增強MRI中多參數聯合診斷序列的靈敏度為95%，特異度為95%，表明其漏診率、誤診率均較低，SROC曲線下面積為0.98，對于鑒別DNs和HCC具有較高的診斷效能。常用于HCC診斷的影像學檢查包括超聲、電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、MRI和血管造影等影像成像技術，影像學檢查具有無創、快速和早期診斷等優勢，超聲多用于HCC的篩查，動態增強CT、多參數MRI掃描是明確診斷HCC的首選影像學檢查方法，同時多項研究表明，對于早期HCC的診斷，多參數MRI具有更高的診斷效能[17-19]。此外，為了探索Gd-EOB-DTPA的臨床價值，我們還比較了動態增強（動脈期明顯強化+門靜脈和延遲期廓清）、動脈期高強化和肝膽期低信號的診斷效能。結果顯示，動態增強和單獨的動脈期高強化對于DNs和HCC鑒別的誤診率分別為0和17%，漏診率分別為82%和46%，說明這兩個序列雖然誤診的可能性小，但是漏診的可能性較大。國內外指南[34]對HCC的影像學診斷定義為：在動態增強時符合動脈期快速強化而門脈期或者延遲期快速廓清。然而大多數早期HCC和DNs都是乏血供的，60%～70%的早期HCC不會表現出典型的強化征象[35-37]，故與DNs都表現為等或低信號而易被漏診。相反，肝膽期低信號對于兩者的鑒別的敏感性為92%，特異性為82%，總體診斷效能較好（SROC曲線下面積為0.93）。大多數的DN在肝膽期呈高信號，但是HCC由于細胞分化差以及代謝功能進行性喪失，阻礙了細胞對Gd-EOB-DTPA的攝取，因此表現為低信號[38-40]。Gd-EOB-DTPA增強MRI在肝膽期圖像上能夠觀察到的改變比早期HCC的血流動力學的改變更早[41]，所以可以更早的鑒別出DNs和HCC，并且彌補了早期HCC乏血供導致的缺乏動態增強典型影像學表現的診斷缺陷，Gd-EOB-DTPA增強磁共振中肝膽期低信+號是診斷DNs和HCC最敏感的影像學特征，這一特征使得Gd-EOB-DTPA增強磁共振成為優于動態增強CT的一線診斷技術[17,42]，從而廣泛應用于HCC的早期診斷。
DWI是一種利用水分子布朗運動的功能性成像技術，其信號強度反映組織擴散特征，間接反映組織微觀結構的變化及特點，增強了對肝臟局灶性病變的檢測效能[3,43]。在這項Meta分析中，DWI高信號的敏感性為83%，特異性為81%，具有較好的診斷效能（AUC=0.89）；T2WI高信號的診斷效能（AUC=0.84）與DWI相近，敏感性為71%，特異性為83%。結果顯示：DWI高信號的敏感性高于T2WI高信號，但特異性無顯著性差異，這與Hwang等[3]所得結果相同。
本研究存在以下幾點局限性：首先，在使用QUADAS-2工具進行的質量評價時，有4篇研究所選擇的金標準為病理活檢+臨床影像長期隨訪，可能會造成多重參照偏倚；有10篇研究未能明確說明影像學檢查和病理檢查之間的間隔時間，因此是否存在疾病進展偏倚有待進一步考究；有7篇研究未明確提及是否事先確定了閾值，因此對于試驗診斷結果的解釋可能產生偏倚，建議使用診斷試驗報告標準（standards for reporting of diagnostic accuracy，STARD）[44]來規范后續的研究。其次，本研究計劃系統評價肝膽期在HCC診斷中的重要診斷價值，但是納入的原始研究中缺少對“動態增強/動脈期高強化”vs.“動態增強/動脈期高強化+肝膽期低信號”直接對比的數據，故無法直接得出肝膽期對于動態增強診斷缺陷的彌補作用。最后，個別序列合并的效應量表現出較高的異質性，但是通過對國家、發表年份、金標準、研究類型進行亞組分析，以上均不是造成異質性的的來源。病變大小是疾病影像診斷的重要影響因素，但是由于本文所納入的研究中對于DN和HCC大小的分類標準和記錄方式的不同，故無法進行該項亞組分析。此外，多參數聯合診斷序列（P<0.001）、肝膽期低信號（P=0.007）均存在因閾值效應而導致研究間存在較大異質性。在所納入的研究中，有7篇均采用相同的影像學表現對HCC進行診斷，有7篇未明確提及事先確定診斷閾值，產生閾值效應可能是由于不同的影像診斷醫師對于參考標準的認知和讀圖經驗不同，導致雖然采用同一個診斷標準但是診斷結果不同，因此造成了一定的診斷異質性，考慮到采用的診斷閾值相同，所以對該兩組序列的結果仍然進行了合并。以上這些局限性都需要進一步的研究來提高和完善此類研究的臨床價值。
總之，本篇Meta分析表明，Gd-EOB-DTPA增強MRI對于DNs和HCC的鑒別診斷具有良好的診斷效能，T2WI高信號、DWI高信號、動脈期高強化+肝膽期低信號是鑒別DNs和HCC的重要征象，肝膽期成像大大彌補了動態增強對早期HCC低敏感度的診斷缺陷。但是受樣本量和研究設計的影響，需要大量多種序列的聯合診斷的研究來驗證。
