四川大學華西醫院周東團隊于2019年2月在Nature Reviews Neurology上發表癲癇年度綜述“Teamwork aids management and raises new issues in epilepsy”（影響因子21.155）（長按下方二維碼即可閱讀原文）。
一項關于新診斷癲癇患者的縱向觀察隊列顯示，近年來新型抗癲癇藥物（AEDs）的使用并未改善癲癇患者的遠期預后。苔蘚細胞——在海馬興奮網絡中起到重要作用的神經元，可能是未來癲癇治療方式的新靶點。一項針對顳葉內側癲癇（MTLE）患者立體定向外科治療和前顳葉切除手術療效的隨機對照研究顯示，在特定患者中立體定向外科治療是可行的替代方式。可以檢測父母嵌合情況的新興基因測序方式使已有“新發致病突變”導致癲癇性腦病的患兒父母能夠獲得更精準的遺傳咨詢。一項流行病學研究發現癲癇猝死（SUDEP）在患兒中的風險與成年患者相當，提示癲癇患兒的猝死風險較既往數據更高。
雖然在過去二十年間陸續上市的新一代AEDs拓展了癲癇治療的藥物選擇，但一項在蘇格蘭進行的由英、澳、中三國研究者合作完成的觀察性隊列研究結果顯示：新診斷癲癇患者的長期預后并未得到顯著改善。該研究追蹤了1982年-2012年間1795例癲癇患者藥物治療預后，截止研究結束，1144例（63.7%）達到至少1年癲癇無發作，其中有993例（86.8%）通過單藥治療達到1年無發作，1028例（89.9%）在首個或第二個AEDs治療方案后達到1年無發作。隨后每嘗試一種AEDs治療方案，達到癲癇無發作的概率均大幅下降。這些結果說明，為提高癲癇預后，癲癇治療和研究策略需要轉變。
另一項國內的縱向觀察性隊列研究顯示了首個AEDs治療失敗后不同治療策略間的療效差異。研究納入了502 例首個AEDs標準劑量下治療失敗的患者，隨機分組后分別接受三種后續治療方案: 聯合治療、替換治療或增加首個AEDs劑量。結果顯示接受聯合治療的患者達到癲癇無發作的可能性顯著高于其他兩組，說明首個AED治療失敗后進行聯合治療獲得癲癇無發作的可能性高于其他治療策略。
新的研究進一步證明了添加使用大麻二酚治療兒童難治性癲癇的療效與耐受性。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗驗證了該藥物可以降低Lennox-Gastaut綜合癥患者跌倒發作的頻率。
AEDs相關的先天畸形是女性癲癇治療的熱點問題。一項基于國際抗癲癇藥物妊娠登記（EURAP）的大型隊列研究納入了7355例妊娠事件，評估了8種常用AEDs的致畸風險。研究顯示，不同AEDs致畸風險具有差異，其中丙戊酸致畸風險最高（10.3%），左乙拉西坦致畸風險最低（2.8%）。這些結果有助于臨床根據相對風險選擇合適的藥物。
癲癇最新基礎研究顯示了苔蘚細胞（mossy cell）作為癲癇治療新靶點的潛力。苔蘚細胞是海馬興奮回路中的關鍵神經元，這些細胞的部分丟失是顳葉癲癇（CTLE）的特征現象。在最新一項研究中，研究人員結合光遺傳學，電生理和行為學方法，應用小鼠CTLE模型研究苔蘚細胞如何參與自發性發作期電活動和空間場景記憶。結果表明減少苔蘚細胞丟失或刺激尚存細胞，是治療CTLE發作和認知功能障礙的潛在治療策略。
盡管已上市了許多新型 AEDs，仍有30%～40% 的癲癇患者的發作未能有效控制。手術對于經過篩選的難治性局灶性癲癇患者可能產生良好療效。然而，手術并發癥的風險，包括卒中、術后出血和感染，限制了開顱手術的廣泛應用。2018年一項隨機單盲對照試驗納入美、英、印三國共14個中心58例經術前評估適合手術的成年MTLE患者，研究旨在評估對MTLE患者，立體定向外科治療相對前顳葉切除術的療效與安全性,結果顯示兩種方案在MTLE中均有效且具有合理的安全性，表明立體定向外科治療對一些患者是可行的，是一種微創的或可替代開顱手術的治療方案。
對眾多不宜手術的難治性癲癇患者來說，神經調控術逐漸成為他們的治療選項之一。特別是丘腦前核（ANT） 的深部腦刺激術（DBS） 已顯示出令人鼓舞的結果。最近來自首都醫科大學宣武醫院任連坤、王玉平教授研究團隊報道，高頻 ANT-DBS 可使背景局部電位去同步化及發作起始區癇性放電減少，這些研究結果表明去同步化是 ANT-DBS 抑制癲癇發作的主要機制。
癲癇遺傳學是 2018年另一個關注熱點。一項發表在新英格蘭醫學雜志上的研究納入了120個育有一個由“新發致病突變”（de novo）引起的癲癇性腦病子代的家庭，評估其再生育后代發生癲癇性腦病的風險。遺傳學家通過理論計算該風險約為1%，但該研究結果顯示實際風險高達50%。通過單分子分子反轉探針技術，研究者在120個受試家庭中的10對父母中發現了嵌合突變（即部分攜帶其后代的致病突變），這10個家庭中4個家庭生育了另一個攜帶相同突變的患兒。這項研究表明“新發”癲癇性腦病的遺傳性之前被低估了。對已生育由“新發致病突變”造成的癲癇性腦病子代的家庭，高覆蓋的基因檢測可提供更準確的再發風險評估，從而為遺傳咨詢提供幫助。
青少年肌陣攣癲癇（JME）的遺傳基礎一直有許多推測，其潛在網絡機制仍未厘清。新的一項研究在一個JME大家系中發現了位于腸細胞激酶（Intestinal cell kinase, ICK）的基因突變, 進一步在 310 例JME患者中的測序發現了22例攜帶21種可能致病的突變。來自ICK模型小鼠的腦片數據也支持了ICK的致病性突變通過干擾有絲分裂，成神經細胞遷移和細胞凋亡介導JME的結論。
2018年在癲癇基礎及臨床領域誕生了一系列重量級研究成果。未來，以提高癲癇患者管理水平為共同目標，國際和多學科合作將繼續為解決癲癇領域新問題，提供強有力的支持與幫助。
引用本文：ZHOU D. Teamwork aids management and raises new issues in epilepsy. Nature Reviews Neurology, 2019(15): 66–67.
專家點評
洪震教授：周東教授團隊是我國癲癇研究的核心力量之一，團隊的前期科研成果和工作為我國抗癲癇事業的進一步推進和發展做了巨大的貢獻。團隊受邀在Nature子刊Nature Reviews Neurology發表癲癇專業的Year in Review也代表著我國科研工作者的成果得到了國際的廣泛認可。這篇綜述內容全面涵蓋了2018年癲癇領域基礎研究及內科、外科,以及兒科的前沿進展，準確的把握到了國際癲癇領域研究的脈搏。其中特別納入了兩篇中國團隊的高質量文章，包括周東教授團隊在Epilepsia發表的臨床研究：利用縱向觀察性隊列研究了首個AEDs失敗后的用藥策略，首次提出了聯合用藥治療癲癇無發作的可能性高于其他治療策略的觀點；以及任連坤、王玉平教授團隊在Brain發表的高頻 ANT-DBS 可使背景局域電位去同步化及發作起始區癇樣活動減少，為癲癇神經調控治療提供了新的證據。
洪震，教授、博士生導師，現任復旦大學附屬華山醫院神經病學研究所所長、復旦大學癲癇診治中心主任、中國抗癲癇協會會長。洪震醫師從事神經病學的臨床工作已有三十年，在神經內科臨床，尤其是癲癇的診治和臨床藥理工作中積累了一些經驗。先后承擔了國家“九五”、“十五”、“十一五”、“十二五”攻關課題、國家自然科學基金、上海市科委重大課題，并擔任多個新藥Ⅲ期臨床試驗牽頭單位負責人，多個國際多中心臨床試驗中心負責人。獲衛生部科技進步獎一項、教育部科學技術進步獎、中華醫學科技獎三項、上海市科技進步獎兩項、上海市醫學科技獎兩項。先后發表論文250多篇，其中SCI 論文近百篇。主編及參與編寫《神經病學》、《現代癲癇學》、《現代神經流行病學》、《神經系統疾病基礎與臨床》、《精神病學》、《實用內科學》、《實用神經病學》等多部專著與教材。任《中華神經科雜志》、《癲癇雜志》、《中國臨床神經科學雜志》副主編及多本專業雜志編委。
作者投稿心得
收到來自Nature子刊Nature Reviews Neurology主編Heather Wood博士的撰寫2018年癲癇年度綜述的約稿，我和團隊感到非常榮幸。從2018年10月接到約稿，到2019年1月上線，文章寫作、發表經歷了3個月，團隊前期科研工作及原創文章、綜述發表是我們撰寫這篇綜述的基石。收到約稿后要盡快與雜志主編聯系，保持積極主動的態度。在這篇文章的寫作過程中，我和團隊迅速擬定了文章大綱，10篇參考文獻列表并總結了5項要點，在成文前先與主編進行了溝通，從而大大加快了文章成文、發表的進程。在篩選文獻的過程中則要嚴格遵循國際標準，納入收到國際認可的隨機對照研究和大樣本縱向隊列研究，同時兼顧團隊的優秀成果。
作者簡介
周東，四川大學華西醫院神經內科主任，教授，博士生導師，現任中華醫學會神經病學分會腦電圖與癲癇學組組長、中國抗癲癇協會副會長、中國醫師協會神經內科分會副會長、國際抗癲癇聯盟（ILAE）內科治療委員會聯合主席；《癲癇雜志》主編、Epilepsy Research 編委、Seizure-European Journal of Epilepsy 編委等職務。主持多項自然科學基金，累計發表論文200余篇，其中SCI論文100余篇。
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本文編輯：李 偉
本文排版：陳紅梅 張洪雪