四川大學華西醫院麻醉科朱濤教授團隊于2018年3月在The Journal of thoracic and cardiovascular surgery（影響因子：5.261）發表文章“Serum glial cell line–derived neurotrophic factor levels and postoperative cognitive dysfunction after surgery for rheumatic heart disease”（點擊下方二維碼即可閱讀原文）。
目的和意義：術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction, POCD）是心臟手術后常見的并發癥。阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）患者，外周血清膠質源性神經營養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）的表達水平會降低。POCD與AD有相似的發病機制和臨床癥狀，但POCD與GDNF的表達水平有何關系，目前仍然不清楚。本研究意在檢測術后發生認知功能障礙的風濕性心臟病患者外周血清GDNF表達水平的變化情況并探討它對POCD的預測價值。
方法：采用前瞻性觀察研究，將2015年6月到2016年6月期間行心臟瓣膜置換手術的風濕性心臟病患者納入研究，共80例患者完成研究。采用“Z值法”，將納入患者分為non-POCD組和POCD組。分析術前1天和術后第7天兩組患者各神經心理學量表評分的變化情況。比較兩組患者術前一般情況、圍術期心臟危險因素、術中情況以及麻醉藥用量的差異。運用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA），檢測兩組患者術前1天（B1）、術后第1天（A1）、2天（A2）和7天（A7）靜脈血清GDNF的含量，比較兩組患者GDNF表達水平的差異，以及GDNF表達水平變化的情況。采用多因素邏輯回歸，分析上述組間差異性表達的指標是否能作為POCD的獨立危險因素。通過受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC curve）評價GDNF表達水平的變化情況在POCD診斷中的價值。
重要結果：
1、與non-POCD組比，POCD組術后第2和7天GDNF表達水平顯著下降（P<0.05）；與術前1天GDNF表達水平（95%CI 220.61～238.69 pg/ml）比較，POCD組術后第1、2和7天GDNF表達水平隨時間進行性下降（P<0.05），其表達水平分別為（95% CI 185.34～224.85 pg/ml）、（95% CI 142.42～164.63pg/ml）和（95% CI 109.98～133.99 pg/ml）；non-POCD組術后第2和7天GDNF表達水平分別為（95% CI 187.88～206.87 pg/ml）和（95% CI 176.10～195.02 pg/ml），其表達水平較術前1天（95% CI 217.76～233.96 pg/ml）均顯著下降（P<0.05）。
2、POCD組各時間點△GDNF值（與B1時間點比較，A1、A2以及A7各時間點GDNF的變化值）均明顯高于non-POCD組（P<0.05）；與A1時間點△GDNF（B1-A1）值比較，兩組患者A2和A7時間點的△GDNF（B1-A2）和△GDNF（B1-A7）值進行性升高（P<0.05）。
3、各時間點△GDNF值可作為POCD的獨立危險因素（P<0.05）。
4、△GDNF（B1-A2）和△GDNF（B1-A7）可作為POCD的預測指標，曲線下面積（area under curve, AUC）分別為0.898（P<0.05）和 0.925（P<0.05）；△GDNF（B1-A2）的最佳閾值為49.10，其靈敏度和特異度分別為81.6%和90.5%；△GDNF（B1-A7）的最佳閾值為60.90，其靈敏度和特異度分別為92.1%和85.7%。結果見表1、圖1。
表1 △GDNF的ROC 曲線的AUC分析
圖1 △GDNF的ROC曲線分析
專家點評
王晟教授：該論文緊密結合臨床實際，對臨床工作有一定的應用價值和指導意義，并具有較高的臨床科研水平。本研究設計嚴謹、科學，符合臨床科研設計要求。研究團隊閱讀文獻廣泛，文獻內容全面、新穎，掌握本學科國內外最新動態。掌握了系統的基礎理論及專業知識。論文的邏輯性、條理性強，語言表達流暢，熟悉及圖表清晰、規范。該研究揭示，發生了POCD的心臟瓣膜置換手術患者，術后外周血清GDNF表達水平比術前明顯降低，且各時間點GDNF的表達水平均比未發生POCD的患者低。與術前1天GDNF表達水平比較，本研究中術后第2天和7天POCD患者的GDNF仍處在低水平表達，且與術前比較其變化情況具有較高的靈敏度和特異度，提示臨床工作中可通過檢測術后第2天和7天GDNF表達水平的變化，來評價POCD的發生情況。同時由于POCD與AD有相似的發病機制，GDNF在AD的異常表達是長期存在的，因此POCD患者外周血清中GDNF也可能存在長時間的異常表達，所以該指標具有作為生物學指標運用于預測患者發生POCD預后情況的前景。
通過獲取人類腦組織來進行疾病的診斷違背倫理，缺乏可行性，通過采集外周血液標本，選擇合適的生物學檢測指標，在很大程度上突破了無法獲取腦組織這一難題。同時血標本的采集方便、創傷相對較小、患者可接受程度高。有研究表明，AD患者血清GDNF的表達降低，而中度AD患者外周血清GDNF表達水平也降低。POCD與AD都是年齡相關的、導致認知功能損害的神經退行性疾病，二者的臨床表現也很相似。其發病機制與老齡化過程影響海馬回和大腦前額皮質層的細胞和突觸形成有關。因此，本研究以POCD與AD具有相似的發病機理與臨床表現為基礎，推斷外周血清GDNF的表達水平的變化可能與瓣膜置換手術患者術后的POCD發生相關，研究獲得預期結果，具有較好的創新性。
王晟，醫學博士學位。1993年至1998年浙江醫科大學臨床醫學系本科，獲醫學學士學位。1998年至2003年中國協和醫科大學阜外心血管病醫院碩博連讀，獲麻醉學博士學位。2001年11月至2002年12月在意大利國際心臟學校心血管麻醉高級研修班學習，2013年6月至9月，意大利Siena大學附屬醫院進修心胸血管麻醉及重癥監護。2003年始在廣東省人民醫院麻醉科工作。2013年任廣東省人民醫院麻醉科主任，2014年批準為碩士研究生指導教師，2018年獲批博士研究生導師。目前為《中華麻醉學雜志》、《臨床麻醉學雜志》等的通訊編委，《國際麻醉與復蘇雜志》及《麻醉安全與質控》編委。現任中華醫學會麻醉學會的青年會副主任委員。
作者投稿心得
仔細閱讀各相關SCI雜志的稿約，選擇適合的目標雜志。The Journal of thoracic and cardiovascular surgery主要發表心臟和心血管外科系統的相關研究，關注臨床研究方面的研究。本次研究是前瞻性研究，涉及納入人群為行心臟手術的患者，關注點為這些人群的認知功能，與該雜志的收稿要求十分吻合。因此，論文寫作完畢后即將該雜志作為目標雜志進行投稿。投稿后1個月左右便收到該雜志大修的建議。按照大修意見進行了進半年時間的修改，最后被順利接收。
研究中遇到的主要問題有三方面：第一，部分患者不配合完成神經心理學量表的測評，特別是手術后的測評，因為患者正處在術后早期恢復階段，受到疼痛等的影響使得量表測評難度增加。第二，本研究需要采集患者術前1天、術后第1天、2天和7天的靜脈血液，由于采集血液樣本次數較多，受到部分患者或家屬的排斥、甚至拒絕。通過與患者本人或家屬充分溝通，獲取理解后完成了相應量表的檢測和標本的采集。本研究患者的招募耗時1年，從106例符合初篩標準的患者中納入95例患者進行研究。由于計劃外的停手術、術中、術后死亡、提前標本未采集完成就出院以及患者術后發生了其他精神疾病，導致只有80例患者完成最終研究。第三，本研究中，GDNF的檢測是采用ELISA雙復孔檢測方法。檢測結果顯示，部分樣本兩個復孔的試驗結果差異較大，分析其原因可能是試驗過程操作不當，也可能是由于體外循環手術患者術后血液稀釋所致。為了克服該困難，本試驗的每一納入患者的每個時間點都留有足夠多的樣本量，以便在出現極端試驗結果時進行復查。
文章發表后的數月，由包括“British Journal of Anaesthesia”在內的6個麻醉及相關頂級期刊發表了關于“與麻醉和手術相關的認知改變更名的建議”（Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgery—2018）。該建議提出既往采用POCD命名進行圍術期認知功能研究的不足、術后認知診斷與臨床診斷標準脫節，建議以“perioperative neurocognitive disorders，PND”替代POCD，中文譯為“圍術期認知障礙”。提醒廣大從事認知研究的科研工作者：POCD的隨訪時間由術前、術后1周、術后1個月，更改為術前、術后1個月、術后1年；POCD為了疾病，病名和DSM-V里的命名一致，是PND的一個過程疾病；根據現在的診斷標準，術后神經認知障礙的檢出率可能會比按照之前的診斷標準要低；診斷量表不統一仍然是研究中存在的問題。該建議的提出給我們團隊帶來了更多機遇和挑戰，及時調整臨床及基礎研究方案，方能把握國際發展趨勢。
通信作者
朱濤，醫學博士學位。1987年考入蘇州醫學院醫療系，1992年7月獲醫學學士學位。同年考取中國醫學科學院中國協和醫科大學攻讀學碩士學位。1994年12月獲醫學碩士學位。研究生畢業后在北京阜外心血管病醫院麻醉科工作，1997年于中國醫學科學院中國協和醫科大學攻讀醫學博士學位，進行麻醉信息系統的研究。2000年7月獲醫學博士學位。2000年4月至2001年4月赴新加坡中央醫院麻醉科進修臨床麻醉；2001年6月進入四川大學華西臨床醫學院博士后流動站，繼續從事臨床麻醉和計算機運用方面的研究，2003年出站并在四川大學華西醫院麻醉擔任主治醫師，同年，晉升為副主任醫師。2004年批準為碩士研究生指導教師，2006年9月至2007年9月赴加拿大多倫多大學多倫多總醫院麻醉科進修學習肝移植手術麻醉。2008年晉升為主任醫師。2010年批準為博士研究生指導教師。目前主要從事普外科手術和肝移植手術的麻醉。負責醫學院五年制本科和七年制醫學專業學生的麻醉和復蘇、休克、麻醉藥理等的教學。現為《中華醫學英文版》、《中華麻醉學雜志》、《臨床麻醉學雜志》等的通訊編委，《麻醉設備學》副主編，麻醉學專科醫師規范化培訓教程《麻醉學基礎》副主編。擔任中華麻醉學會常委、中國醫師協會麻醉學分會常委、四川省醫師協會麻醉學醫師分會前任會長以及中華麻醉學會的前任青年委員會副主任委員。四川省第十一批學術和技術帶頭人。中國醫學科學院創新單元主任，作為負責人承擔國家重點研發計劃1項、國家自然科學基金3項。
第一作者
段曉霞，醫學博士。2004年大學本科畢業于瀘州醫學院麻醉學專業，之后在瀘州醫學院附屬醫院麻醉科從事臨床工作，并于2016年晉升為副教授，2019年獲批碩士生導師。2009年全脫產攻讀碩士研究生，并于2012年按時畢業獲得碩士學位。于2015年9月攻讀四川大學華西醫院麻醉學在職博士，在導師朱濤的指導下進行POCD相關課題的研究。在讀博期間，認真并按時完成博士學位課題“心臟瓣膜置換術患者膠質源性神經營養因子與術后認知功能障礙相關性研究”，完成該篇論文的撰寫。
團隊簡介
朱濤教授帶領的團隊長期從事圍術期管理的質量優化，其中老年圍術期質量改善是其研究重點，目前主持“主動健康與老齡化科技應對”國家重點研發計劃項目1項（2361萬元）及多項國家自然科學基金，并發表SCI文章45余篇。團隊在老年患者POCD領域臨床及基礎研究，擁有從事動物模型設計建立、分子機制研究及臨床試驗患者生物標志物篩查的跨學科多領域研究人員，其中包括3名正高、6名副高、5名專職博士后，已培養博士及碩士研究生共10余人次。團隊旨在研究POCD發生的關鍵調控因素及機制通路，致力于尋找預測其發生發展的生物學標志物，探索其治療新策略，造福更多手術麻醉患者，提高其預后及生活質量。
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本文編輯：張世雯
本文排版：陳紅梅 張洪雪