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  • 華西醫學期刊出版社
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    四川大學華西醫院麻醉與危重急救研究室蔣若天研究員團隊:選擇性激動TASK-3通道在嚙齒類動物模型中發揮鎮痛作用

    四川大學華西醫院麻醉與危重急救研究室/麻醉轉化醫學國家地方聯合工程研究中心蔣若天教授團隊與華東師范大學生命科學學院陽懷宇教授團隊合作,于2019年11月在Science Translational Medicine (影響因子:17.161)發表文章“Selective activation of TWIK-related acid-sensitive K+ 3 subunit–containing channels is analgesic in rodent models”(長按下方二維碼即可閱讀全文)。




    。。。雙孔鉀離子通道(K2P)可通過產生背景鉀電流以影響細胞的靜息膜電位,進而調控細胞的興奮性。有效地激活K2P可阻斷疼痛電信號在傷害性感受神經元的傳導,故其成為近年來廣泛研究的一類潛在鎮痛靶點。TASK-3通道是K2P家族的一員,在周圍神經系統和中樞神經系統中均有表達,且TASK-3通道可參與冷覺的感受。由于目前缺少選擇性的藥理工具,TASK-3通道在疼痛過程中的作用以及其可能鎮痛的機制知之甚少。。。。。四川大學華西醫院麻醉與危重急救研究室/麻醉轉化醫學國家地方聯合工程研究中心蔣若天教授團隊與華東師范大學生命科學學院陽懷宇教授團隊合作,于2019年11月在Science Translational Medicine (影響因子:17.161)發表文章“Selective activation of TWIK-related acid-sensitive K+ 3 subunit–containing channels is analgesic in rodent models”(長按下方二維碼即可閱讀全文)。。。。


    為獲得TASK-3選擇性激動劑,研究團隊首先預測了TASK-3通道中存在一個潛在藥物結合口袋,并針對該口袋設計獲得了TASK-3通道的變構激動劑CHET3,通過電生理實驗驗證了CHET3對TASK-3通道具有高度選擇性。接下來研究團隊應用生物理論計算確定了CHET3與TASK-3的結合模型,并運用和分子動態模擬方法進一步提出了CHET3激動TASK-3的分子機制。


    圖1 CHET3與TASK-3通道的結合模型 


    研究團隊利用CHET3作為分子工具,開展了圍繞TASK-3通道的靶標功能研究。在多個大小鼠急性和慢性痛模型中,CHET3表現出對冷、熱和機械痛敏都有抑制作用,提示CHET3是能抗多種疼痛的先導化合物。研究團隊從化學生物學和基因手段兩方面驗證了CHET3的鎮痛功能是通過作用于TASK-3通道實現的(on-target 驗證),排除其脫靶(off-target)可能性。首先采用化學生物學手段,研究團隊設計合成了兩個CHET3衍生物,一個陽性對照,在細胞水平依然激活TASK-3通道,另一個是陰性對照,在細胞水平對TASK-3無活性。在動物水平鎮痛實驗中,陽性對照化合物表現出優異的鎮痛效果,而陰性對照化合物則完全沒有鎮痛活性。在基因策略方面,制備了TASK-3 敲除(KO) 小鼠,實驗結果顯示CHET3對KO鼠沒有鎮痛能力,且與野生型鼠相比,TASK-3 KO小鼠的痛閾更低。這些結果支持CHET3是通過作用于TASK-3發揮鎮痛,從而確認TASK-3通道是鎮痛新靶標從而確認TASK-3通道是鎮痛新靶標。


    研究團隊還利用RNAscope技術、電生理和鈣成像手段,確立了外周背根神經節(DRG) TASK-3陽性神經元是CHET3鎮痛的作用靶標,并闡釋了TASK-3通道介導的背景K+電流調控背根神經節(DRG)傷害性感受器神經元的細胞興奮性的作用機制。除此之外,還評估了CHET3潛在的毒副作用。目前結果提示CHET3系統給藥后并沒有引起大小鼠明顯的心血管、運動或呼吸功能失常。


    本研究報道了首個TASK-3通道的選擇性激動劑CHET3,并基于該小分子系統地評估了TASK-3通道作為新鎮痛靶標的潛力,激動TASK-3可以降低傷害性感覺神經元興奮性,從而抑制多種疼痛,為臨床開發非阿片類的新型鎮痛藥物提供了新思路。



    專家點評


    陳凱先院士:新靶標發現和確證需要新思路和新策略。在該工作中,研究團隊挑戰了鉀離子通道特異性激動劑設計這一世界級難題,用計算機輔助藥物設計方法獲得了TASK-3通道的高選擇性小分子,進而發展了化學和生物學緊密結合的新靶標發現和確證綜合研究方法,以原創小分子驅動離子通道的藥理功能研究和轉化價值評估。在研究過程中,團隊成員發揮了各自優勢,分子設計、化學生物學、離子通道學和疼痛學等學科和相應的技術,緊密配合、環環相扣、層層推進,也體系了多學科交叉合作研究對于新靶標發現和確證研究的重要性。


    陳凱先,藥物化學家,中國科學院上海藥物研究所研究員,中國科學院院士。主要從事計算機輔助藥物分子設計研究。進行有機小分子和生物大分子的結構和生物活性之間關系的研究,有活性的有機小分子結構預測和設計。提出了計算機藥物和受體疏水作用力場三維分布的數學模型和藥物構象研究的方法,發展了藥效基團的搜尋方法,建立了利用計算機構建具有結構多樣性的分子庫和模擬篩選的方法,并應用于多種抗腫瘤藥物與核酸相互作用的研究。開發了基于藥物與受體三維結構的藥物設計研究。


    專家點評


    徐天樂教授:疼痛相關研究目前有兩個主要關注熱點:一是揭示疼痛信號傳導的神經環路機制,二是發現新的鎮痛靶標和新型鎮痛藥物。發現新的非阿片類鎮痛靶標,并基于新的鎮痛靶標開發新先導化合物是目前鎮痛研究領域迫切的需求。蔣若天和陽懷宇的合作團隊采用理性藥物設計方法獲得了K2P類鉀通道TASK-3的首創高選擇性激動劑CHET3,分別從分子水平、細胞水平和整體動物水平上進行了靶標驗證、藥理表征以及整體動物上的藥效/毒副作用研究,是化學生物學和疼痛生物學相結合的示范性研究案例。該項研究以CHET3為探針工具確證了TASK-3在外周疼痛信號傳導中的重要角色,也是典型的基于新化學小分子探針發現新生物學的優秀案例。此外,首創小分子和新靶標或許為臨床治療帶來新手段,產生新療效,具有較高的臨床轉化價值。


    徐天樂,上海交通大學基礎醫學院教授,國家杰出青年基金獲得者,長江學者。主要從事離子通道的基礎和轉化醫學研究,主要研究內容包括:離子通道與神經環路;學習記憶及相關疾病;腦疾病的藥物新靶標。在酸敏感離子通道新配體、新功能以及調控新機制等方面取得了一些在國內外學術界有影響的成果。研究成果以通訊作者或共同通訊作者身份發表在NeuronNature CommunicationsScience AdvancesScience SignalingPLoS BiologyBraineLifeCell Reports和Journal of Neuroscience等。


    作者投稿心得


    我們團隊發揮神經生物學方面的研究特色和優勢,結合合作團隊在生物計算和藥物化學方面的優勢,是取得此次成果的重要基礎。跨學科合作在創新和原創中至關重要。


    修改意見有許多中肯,也有許多不中肯,在和編輯和評審專家的溝通過程中,始終懷著謙卑之心,堅持立場,有理有據。針對中肯的意見進行細致修改,針對不合理的意見提出看法。和編輯溝通至關重要,和評審專家意見不一致的地方,要勇敢提出。最終,經過三次修改,論文被接受,歷時8個月。


    共同通信作者


    蔣若天,博士,正高級研究員,碩士生導師。法國斯特拉斯堡大學/法國國家科研中心(UDS/CNRS)分子神經生物學博士,美國加州大學洛杉磯(UCLA)博士后。2016年以一層次引進人才方式全職回國在華西轉化神經科學中心從事科研工作,四川省“千人計劃”高層次引進人才。主要研究領域:膠質細胞與鉀離子通道的神經生物學。重點關注神經環路發育以及疼痛、抑郁等疾病動物模型中的分子和細胞機制以及臨床轉化研究。主要手段包括膜片鉗電生理、基于遺傳編碼探針多光子成像、生物化學、AAV病毒介導的基因編輯、化學小分子探針、老鼠疾病模型等。


    以第一作者或通訊作者發表在Sci Transl MedPLOS BiologyPNASEMBO JJ NeurosciJ Biol ChemBrit J Pharmacol等國際頂尖雜志發表論文十余篇,并受邀為國際頂級綜述雜志Trends in Biochemical Sciences和Chemical Reviews撰寫綜述文章。



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    本文編輯:張永剛

    本文排版:陳紅梅 張洪雪

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