引用本文： 崔婷婷, 李志. 黃斑中心凹發育不全一家系9例. 中華眼底病雜志, 2023, 39(7): 565-568. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220207-00067 復制
黃斑中心凹發育不全（FVH）表現為黃斑中心凹變淺甚至缺失、中心凹無血管區范圍縮小甚至缺失，內層視網膜可在黃斑中心凹處連續。該病臨床少見，可見于白化病、先天性無虹膜、早產兒視網膜病變、色素失禁癥、全色盲、視神經發育不全、家族性滲出性玻璃體視網膜病變和Stickler 綜合征等[1]，也可獨立存在。獨立存在的FVH分為FVH1型和FVH2型。FVH1型為常染色體顯性遺傳，伴或不伴眼前節異常和白內障。FVH2為常染色體隱性遺傳，伴或不伴眼前節發育不全[2]。目前報道PAX6、SLC38A8等基因突變可導致該病[2-4]。該病多為雙眼發病，但也有單眼病例報道[5-6]，發育因素可能也與該病相關。我們在臨床中發現FVH一家系9例，對其臨床特征進行觀察分析，初步探討可能的致病因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，經山東大學齊魯醫院（青島）醫學倫理委員會批準（批準號：KYLL-KS-2023068）；患兒監護人及受試者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2018年8月于山東大學齊魯醫院（青島）眼科檢查確診的FVH一家系中1例患者（先證者）和20名家系成員（圖1）納入本研究。FVH分級（Thomas分級）參照文獻[7]的標準分為1～4級。1級：中心凹淺，外核層增寬，光感受器外節段延長；2級：無中心凹，外核層增寬，光感受器外節段延長；3級：無中心凹, 外核層增寬，無光感受器外節段延長；4級：無中心凹，無外核層增寬，無光感受器外節段延長。外核層增寬定義為黃斑中心凹外核層厚度較兩側750 μm處外核層厚度同時明顯增厚（圖2）。
圖1
黃斑中心凹發育不全患者家系圖 ↗：先證者；○：正常女性；□：正常男性；●：女性患者；■：男性患者；?：未行檢查者
圖2
黃斑中心凹發育不全患者光相干斷層掃描像 左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。未見黃斑中心凹，有外核層增寬，無光感受器外節段延長
詳細詢問先證者病史并行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、散瞳驗光、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）檢查；先證者母親行多焦視網膜電圖（ERG）和30°視野檢查。家系成員行BCVA、裂隙燈顯微鏡、驗光、OCT檢查。
采集先證者及其父母、家系成員Ⅴ7的外周靜脈血提取DNA。其中，先證者行全基因組檢測，對發現的基因突變通過Sanger測序排除假陽性，并進一步在參與者中進行共分離驗證；家系成員V7采用目標區域捕獲和高通量測序，對眼部疾病相關的886個致病基因進行檢測。
2 結果
接受檢查的21名家系成員中，確診FVH者9例18只眼（Ⅲ5、Ⅳ1、Ⅳ5、Ⅳ7、Ⅳ14、Ⅳ16、Ⅴ1、Ⅴ7、Ⅴ11）。其中，男性6例12只眼，女性3例6只眼；年齡4～59歲。BCVA光感～0.7。合并白內障、黃斑前膜、閉角型青光眼、高度近視、眼球震顫、斜視分別為2、2、2、5、2、2只眼。18只眼中，Thomas分級3級者3只眼；4級者11只眼；不明確2只眼；未知2只眼（表1）。家系中無近親婚配史；無白化病等家族遺傳病史。其余12名家系成員（包括先證者父親）雙眼眼前節及眼底檢查均未見明顯異常，BCVA均為1.0。
表1
9例患者BCVA及其他眼病
先證者女（Ⅴ11），4歲。雙眼BCVA 0.4。眼前節、色覺檢查未見明顯異常；無眼球震顫。雙眼黃斑中心凹未見反光（圖3A）。OCT檢查，雙眼均無黃斑中心凹，無外核層增寬和光感受器外節段延長，均有內層視網膜在黃斑區域的連續（圖3B）。OCTA檢查，雙眼均未見黃斑中心凹無血管區。先證者母親（Ⅳ14），32歲。雙眼眼前節未見明顯異常。雙眼眼底均未見黃斑中心凹反光。OCTA檢查，雙眼均未見黃斑中心凹無血管區（圖4）；OCT檢查，雙眼均未見黃斑中心凹；多焦ERG檢查未見明顯異常；30°視野檢查未見明顯異常。先證者及其母親均診斷為雙眼FVH，Thomas分級均為4級。其余7例（Ⅲ5、Ⅳ1、Ⅳ5、Ⅳ7、Ⅳ16、Ⅴ1、Ⅴ7）中，Ⅲ5、Ⅳ1患者左眼存在黃斑前膜，影響黃斑結構，但視網膜內層在黃斑中心凹處均有連續性，Thomas分級不明確；Ⅲ5右眼、Ⅳ1右眼、Ⅳ5左眼、Ⅳ7左眼、Ⅳ16雙眼、Ⅴ1雙眼、Ⅴ7雙眼均無黃斑中心凹、無光感受器外節段延長，且均有內層視網膜在黃斑區的連續。其中，Ⅲ5右眼、Ⅴ7雙眼有外核層增寬，Thomas分級3級；Ⅳ1右眼、Ⅳ5左眼、Ⅳ7左眼、Ⅳ16雙眼、Ⅴ1雙眼無外核層增寬，Thomas分級4級。
圖3
黃斑中心凹發育不全家系先證者（V11）右眼彩色眼底、光相干斷層掃描（OCT）像 3A示彩色眼底像，黃斑中心凹未見反光。3B示OCT像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。無黃斑中心凹，無外核層增寬和光感受器外節段延長，有內層視網膜在黃斑區域的連續
圖4
黃斑中心凹發育不全家系先證者母親（Ⅳ14）右眼光相干斷層掃描血管成像圖 未見黃斑中心凹無血管區
先證者全基因組檢測及其父母Sanger驗證均未發現有意義的致病基因及突變位點，且未檢測到與患者臨床表型相關的拷貝數變異或染色體異常；線粒體基因組中也未發現與先證者表型高度相關的致病基因突變位點和拷貝數變異。家系成員Ⅴ7亦未發現有意義的致病基因及突變位點。
先證者接受弱視治療7個月后，右眼、左眼BCVA分別提高至0.5、0.6；隨訪2年后，BCVA未再提高。
3 討論
本研究家系中9例患者無黃斑中心凹，且內層視網膜均在黃斑中心凹處連續，FVH診斷成立。雖然目前在該家系中未發現致病基因，但該家系發病人數多，仍然考慮家族遺傳可能性大。該家系將被持續觀察，或將進行更深入的基因檢測以進一步明確。
黃斑中心凹無血管區減少或缺失是FVH的重要標志。較深較寬的凹窩可對應較大的無血管區[8]；如果中心凹無血管區沒有形成，凹窩就不會形成或會很淺[9]。先證者及其母親OCT檢查均顯示無黃斑中心凹，與她們OCTA檢查黃斑中心凹未見無血管區對應。從光學角度考慮，黃斑中心凹無血管區的存在以及因為形成中心凹凹窩內層視網膜離心性移位可以使此處更加通透，更多光線可進入其下方的視錐細胞特化處，以便有更好的視覺。
FVH可伴或不伴眼球震顫，視力差異也較大[10-13]。若僅有中心凹凹窩缺失或變淺，而視錐細胞特化發育良好，那么視功能可能會較好。Thomas等[7]根據黃斑OCT橫斷面圖像，將FVH分為1～４級，所有分級均有內層視網膜在黃斑區的連續。1、2級視錐細胞特化完好，3、4級視錐細胞特化失敗。1級對應視力較好，2、3、4級對應視力逐漸變差。本家系9例能明確Thomas分級的14只眼中，4級者11只眼，3級者3只眼，視力最好者僅為0.7。有文獻報道，FVH 3級患兒通過弱視治療視力可得到提高[14]；1級患兒通過佩戴眼鏡視力甚至可提高到正常[2]。本家系先證者FVH分級為4級，通過弱視治療視力也有小幅提高。可能分級為1級的患兒由于視錐細胞特化完好視力可以提高到正常，而3、4級患兒因視錐細胞特化失敗視力提高有限。
本研究家系接受檢查的21人中，確診FVH 9例，陽性率為42.9%（9/21），所以有必要篩查FVH患者的家系成員。該病目前尚無有效治療方法，但若能及時發現兒童患者并進行弱視治療，視力可以獲得改善。
黃斑中心凹發育不全（FVH）表現為黃斑中心凹變淺甚至缺失、中心凹無血管區范圍縮小甚至缺失，內層視網膜可在黃斑中心凹處連續。該病臨床少見，可見于白化病、先天性無虹膜、早產兒視網膜病變、色素失禁癥、全色盲、視神經發育不全、家族性滲出性玻璃體視網膜病變和Stickler 綜合征等[1]，也可獨立存在。獨立存在的FVH分為FVH1型和FVH2型。FVH1型為常染色體顯性遺傳，伴或不伴眼前節異常和白內障。FVH2為常染色體隱性遺傳，伴或不伴眼前節發育不全[2]。目前報道PAX6、SLC38A8等基因突變可導致該病[2-4]。該病多為雙眼發病，但也有單眼病例報道[5-6]，發育因素可能也與該病相關。我們在臨床中發現FVH一家系9例，對其臨床特征進行觀察分析，初步探討可能的致病因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，經山東大學齊魯醫院（青島）醫學倫理委員會批準（批準號：KYLL-KS-2023068）；患兒監護人及受試者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2018年8月于山東大學齊魯醫院（青島）眼科檢查確診的FVH一家系中1例患者（先證者）和20名家系成員（圖1）納入本研究。FVH分級（Thomas分級）參照文獻[7]的標準分為1～4級。1級：中心凹淺，外核層增寬，光感受器外節段延長；2級：無中心凹，外核層增寬，光感受器外節段延長；3級：無中心凹, 外核層增寬，無光感受器外節段延長；4級：無中心凹，無外核層增寬，無光感受器外節段延長。外核層增寬定義為黃斑中心凹外核層厚度較兩側750 μm處外核層厚度同時明顯增厚（圖2）。
圖1
黃斑中心凹發育不全患者家系圖 ↗：先證者；○：正常女性；□：正常男性；●：女性患者；■：男性患者；?：未行檢查者
圖2
黃斑中心凹發育不全患者光相干斷層掃描像 左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。未見黃斑中心凹，有外核層增寬，無光感受器外節段延長
詳細詢問先證者病史并行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、散瞳驗光、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）檢查；先證者母親行多焦視網膜電圖（ERG）和30°視野檢查。家系成員行BCVA、裂隙燈顯微鏡、驗光、OCT檢查。
采集先證者及其父母、家系成員Ⅴ7的外周靜脈血提取DNA。其中，先證者行全基因組檢測，對發現的基因突變通過Sanger測序排除假陽性，并進一步在參與者中進行共分離驗證；家系成員V7采用目標區域捕獲和高通量測序，對眼部疾病相關的886個致病基因進行檢測。
2 結果
接受檢查的21名家系成員中，確診FVH者9例18只眼（Ⅲ5、Ⅳ1、Ⅳ5、Ⅳ7、Ⅳ14、Ⅳ16、Ⅴ1、Ⅴ7、Ⅴ11）。其中，男性6例12只眼，女性3例6只眼；年齡4～59歲。BCVA光感～0.7。合并白內障、黃斑前膜、閉角型青光眼、高度近視、眼球震顫、斜視分別為2、2、2、5、2、2只眼。18只眼中，Thomas分級3級者3只眼；4級者11只眼；不明確2只眼；未知2只眼（表1）。家系中無近親婚配史；無白化病等家族遺傳病史。其余12名家系成員（包括先證者父親）雙眼眼前節及眼底檢查均未見明顯異常，BCVA均為1.0。
表1
9例患者BCVA及其他眼病
先證者女（Ⅴ11），4歲。雙眼BCVA 0.4。眼前節、色覺檢查未見明顯異常；無眼球震顫。雙眼黃斑中心凹未見反光（圖3A）。OCT檢查，雙眼均無黃斑中心凹，無外核層增寬和光感受器外節段延長，均有內層視網膜在黃斑區域的連續（圖3B）。OCTA檢查，雙眼均未見黃斑中心凹無血管區。先證者母親（Ⅳ14），32歲。雙眼眼前節未見明顯異常。雙眼眼底均未見黃斑中心凹反光。OCTA檢查，雙眼均未見黃斑中心凹無血管區（圖4）；OCT檢查，雙眼均未見黃斑中心凹；多焦ERG檢查未見明顯異常；30°視野檢查未見明顯異常。先證者及其母親均診斷為雙眼FVH，Thomas分級均為4級。其余7例（Ⅲ5、Ⅳ1、Ⅳ5、Ⅳ7、Ⅳ16、Ⅴ1、Ⅴ7）中，Ⅲ5、Ⅳ1患者左眼存在黃斑前膜，影響黃斑結構，但視網膜內層在黃斑中心凹處均有連續性，Thomas分級不明確；Ⅲ5右眼、Ⅳ1右眼、Ⅳ5左眼、Ⅳ7左眼、Ⅳ16雙眼、Ⅴ1雙眼、Ⅴ7雙眼均無黃斑中心凹、無光感受器外節段延長，且均有內層視網膜在黃斑區的連續。其中，Ⅲ5右眼、Ⅴ7雙眼有外核層增寬，Thomas分級3級；Ⅳ1右眼、Ⅳ5左眼、Ⅳ7左眼、Ⅳ16雙眼、Ⅴ1雙眼無外核層增寬，Thomas分級4級。
圖3
黃斑中心凹發育不全家系先證者（V11）右眼彩色眼底、光相干斷層掃描（OCT）像 3A示彩色眼底像，黃斑中心凹未見反光。3B示OCT像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。無黃斑中心凹，無外核層增寬和光感受器外節段延長，有內層視網膜在黃斑區域的連續
圖4
黃斑中心凹發育不全家系先證者母親（Ⅳ14）右眼光相干斷層掃描血管成像圖 未見黃斑中心凹無血管區
先證者全基因組檢測及其父母Sanger驗證均未發現有意義的致病基因及突變位點，且未檢測到與患者臨床表型相關的拷貝數變異或染色體異常；線粒體基因組中也未發現與先證者表型高度相關的致病基因突變位點和拷貝數變異。家系成員Ⅴ7亦未發現有意義的致病基因及突變位點。
先證者接受弱視治療7個月后，右眼、左眼BCVA分別提高至0.5、0.6；隨訪2年后，BCVA未再提高。
3 討論
本研究家系中9例患者無黃斑中心凹，且內層視網膜均在黃斑中心凹處連續，FVH診斷成立。雖然目前在該家系中未發現致病基因，但該家系發病人數多，仍然考慮家族遺傳可能性大。該家系將被持續觀察，或將進行更深入的基因檢測以進一步明確。
黃斑中心凹無血管區減少或缺失是FVH的重要標志。較深較寬的凹窩可對應較大的無血管區[8]；如果中心凹無血管區沒有形成，凹窩就不會形成或會很淺[9]。先證者及其母親OCT檢查均顯示無黃斑中心凹，與她們OCTA檢查黃斑中心凹未見無血管區對應。從光學角度考慮，黃斑中心凹無血管區的存在以及因為形成中心凹凹窩內層視網膜離心性移位可以使此處更加通透，更多光線可進入其下方的視錐細胞特化處，以便有更好的視覺。
FVH可伴或不伴眼球震顫，視力差異也較大[10-13]。若僅有中心凹凹窩缺失或變淺，而視錐細胞特化發育良好，那么視功能可能會較好。Thomas等[7]根據黃斑OCT橫斷面圖像，將FVH分為1～４級，所有分級均有內層視網膜在黃斑區的連續。1、2級視錐細胞特化完好，3、4級視錐細胞特化失敗。1級對應視力較好，2、3、4級對應視力逐漸變差。本家系9例能明確Thomas分級的14只眼中，4級者11只眼，3級者3只眼，視力最好者僅為0.7。有文獻報道，FVH 3級患兒通過弱視治療視力可得到提高[14]；1級患兒通過佩戴眼鏡視力甚至可提高到正常[2]。本家系先證者FVH分級為4級，通過弱視治療視力也有小幅提高。可能分級為1級的患兒由于視錐細胞特化完好視力可以提高到正常，而3、4級患兒因視錐細胞特化失敗視力提高有限。
本研究家系接受檢查的21人中，確診FVH 9例，陽性率為42.9%（9/21），所以有必要篩查FVH患者的家系成員。該病目前尚無有效治療方法，但若能及時發現兒童患者并進行弱視治療，視力可以獲得改善。
