引用本文： 邵伊潤, 毛劍波, 陳怡靜, 方宇燕, 沈麗君. 家族性滲出性玻璃體視網膜病變伴黃斑中心凹內層視網膜殘留患眼黃斑區結構及血流改變. 中華眼底病雜志, 2023, 39(7): 560-564. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230210-00058 復制
周邊視網膜無血管區是家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）中最重要的特征，特別是無任何明顯臨床癥狀的早期FEVR[1]。但即使早期FEVR也存在玻璃體視網膜牽拉，且會影響黃斑[2]。Yonekawa等[3]發現早期FEVR患者中也存在如玻璃體牽引、黃斑中心凹縮小、持續性中心凹內層視網膜（IRL）殘留等病變，所有2期及以上和部分1期FEVR患者存在黃斑囊樣水腫等。FEVR患者的黃斑水腫與玻璃體牽拉收縮有關[4]。Chen等[5]發現，48.78%的FEVR患眼存在中心凹IRL未完全消退，且IRL厚度和黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積呈負相關。光相干斷層掃描血管成像（OCTA）可以直觀地顯示微血管結構。Chen等[6]首次對FEVR兒童患者進行OCTA檢查并觀察到微血管的異常。Koulisis等[7]發現FEVR患者血流密度較低，血管分支較少，血管直徑較大，認為OCTA的黃斑區血流參數可能是視網膜周邊變化的生物標志物。Hsu等[8]發現2期及以上FEVR患者的黃斑區血管存在血流密度改變、擴張、僵直、管徑不均勻等變化。Chen等[5]在早期FEVR患者中發現FAZ面積減小，淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）的血流密度降低，但未單獨分析中心凹IRL殘留FEVR的血流密度。本研究對一組伴或不伴IRL殘留的FEVR患者進行了OCTA檢查，對比觀察分析患眼黃斑區微血管結構改變，以期了解早期FEVR伴中心凹IRL殘留的黃斑結構和血流改變情況。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經溫州醫科大學附屬眼視光醫院倫理委員會審核（批準號：2020-062-G-08-01）。
2017年至2022年于溫州醫科大學附屬眼視光醫院杭州院區及浙江省人民醫院眼科經熒光素眼底血管造影（FFA）檢查確診的伴或不伴IRL殘留的1期FEVR患者94例94只眼納入本研究。受檢眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、驗光、FFA、OCT、OCTA檢查。BCVA檢查采用對數視力表進行，記錄時轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力。患者均符合1期FEVR臨床診斷標準[9]。排除標準：伴有黃斑囊樣水腫、黃斑前膜等其他嚴重黃斑異常；logMAR BCVA＞0.1。
采用美國Optovue公司的RTVue XR Avanti型OCTA儀行OCTA檢查。掃描范圍：以黃斑中心凹為中心3 mm×3 mm。圖像信號強度≥6。設備自帶軟件自動識別以黃斑中心凹為中心直徑3 mm×3 mm區域并測量其總體、中心凹、旁中心凹的SCP、DCP的血流密度以及FAZ面積、周長（PERIM）、非圓度指數（AI），FAZ范圍300 μm寬度內的血流密度（FD-300）以及黃斑中心凹厚度（CMT）。AI=PERIM/等面積標準圓周長。
根據中心凹是否伴IRL殘留將患者分為IRL組、非IRL組，分別為22例22只眼（23.4%，22/94）、72例72只眼（76.6%，72/94）。選取同期年齡、性別匹配的健康志愿者45名45只眼作為正常對照組。三組患者年齡、性別構成比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。IRL組、非IRL組FEVR分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
IRL組、非IRL組、正常對照組受檢者基線資料比較
采用SPSS19.0軟件行統計學分析。所有數據均用Kolmogorov-Smirnov檢驗其正態性。符合正態分布者以均數±標準差（
±s）表示，三組間參數比較采用單因素方差分析，兩組間參數比較采用獨立樣本t檢驗；組間兩兩比較采用最小顯著差法t檢驗。不符合正態分布者以中位數（四分位數間距）[M（IQR）]表示，各組參數比較采用Kruskal-Wallis檢驗。各組性別構成比、FEVR分期比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
IRL組、非IRL組、正常對照組黃斑區3 mm×3 mm范圍總體SCP、DCP血流密度比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；中心凹SCP、DCP血流密度比較，SCP差異有統計學意義（P＜0.05），DCP差異無統計學意義（P＞0.05）；旁中心凹SCP、DCP血流密度比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。組間兩兩比較，與正常對照組比較，IRL組、非IRL組黃斑區3 mm×3 mm范圍總體、旁中心凹SCP、DCP血流密度均顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。
表2
IRL組、非IRL組、正常對照組受檢者黃斑區SCP、DCP血流密度比較（%，
±s）
表3
IRL組、非IRL組、正常對照組組間黃斑區SCP、DCP血流密度兩兩比較
IRL組、非IRL組、正常對照組FAZ面積、AI、FD-300、CMT比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；PERIM比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。組間兩兩比較，FAZ面積：IRL組與非IRL組、非IRL組與正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；AI：IRL組與非IRL組、正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；FD-300：IRL組與非IRL組、正常對照組，非IRL組與正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CMT：IRL組、非IRL組與正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。
表4
IRL組、非IRL組、正常對照組受檢者FAZ面積、PERIM、AI、FD-300、CMT比較（
±s）
表5
IRL組、非IRL組、正常對照組組間FAZ面積、PERIM、AI、FD-300、CMT兩兩比較
3 討論
本研究結果顯示，FEVR患者黃斑區3 mm×3 mm范圍總體及旁中心凹SCP、DCP血流密度顯著低于正常對照組，CMT較正常對照組顯著增厚。即使在早期，FEVR中也能觀察到中心凹IRL殘留，且此類患者具有更差的BCVA、更低的黃斑血流密度，FAZ面積小且更不規則。
本組早期FEVR患者中心凹IRL殘留者占23.4%（22/94），與Yonekawa等[3]的20.0%和Hasegawa等[10]27.8%相近。但Chen等[5]發現，早期和晚期FEVR中該異常發生率高達48.78%。在正常視網膜發育過程中，妊娠中期的中心凹由5層結構組成，隨后神經節細胞層、內叢狀層和內核層開始逐漸向外移位，最終中心凹變得更深、更寬而IRL更薄，IRL在出生后12個月左右消失[11]。FEVR主要與Wnt和Norrin信號通路突變有關，Wnt信號通路上調內皮細胞生長，Norrin蛋白參與眼內毛細血管的發育[12-13]。黃斑血流密度降低可能與黃斑區毛細血管發育異常有關。早產兒視網膜病變（ROP）是與FEVR極為相似的一種疾病，其也與Wnt和Norrin信號通路改變相關，既往研究也觀察到ROP患者中存在部分與FEVR患者類似的突變基因，如FZD4、TSPAN12[14-17]。IRL殘留在ROP中也有報道，且在視力更差的閾值ROP中更常見[18-19]。FEVR中的中心凹IRL殘留或許與基因突變有關，但仍有待進一步研究。
既往研究發現，FEVR患者旁中心凹SCP、DCP血流密度下降，隨著FEVR分期增加，旁中心凹血流密度降低[5, 20]。本研究結果顯示，IRL組FD-300顯著低于非IRL組和正常對照組，此外IRL組的旁中心凹SCP、DCP血流密度低于非IRL組，但差異無統計學意義，其原因可能與IRL組樣本量較小有關。Chen等[5]還發現中心凹IRL厚度和FAZ面積呈負相關，提示IRL殘留可能與持續存在的中心凹毛細血管網相關。本研究結果顯示，IRL組中心凹SCP血流密度顯著高于非IRL組、正常對照組，非IRL組中心凹SCP、DCP血流密度均低于正常對照組。SCP血流密度測量是從內界膜至內叢狀層的外層，IRL組中心凹DCP血流密度卻與正常對照組差異無統計學意義，或許可能提示中心凹IRL殘留存在異常血管網。王文亭等[21]發現，存在視力下降的FEVR患者黃斑血流密度及血流灌注密度的下降更明顯。本研究也觀察到IRL組BCVA相較于非IRL組、正常對照組更差，而FD-300為三組間最低。
本研究結果顯示，IRL組FAZ面積顯著小于非IRL組。Hasegawa等[10]發現，FEVR患者SCP、DCP的FAZ面積均較小，并認為這可能與OCT圖像上存在中心凹IRL殘留或中心凹凹部不明顯有關。本研究還發現IRL組的AI明顯大于非IRL組、正常對照組，這意味著IRL組中的黃斑異常更明顯（小且不規則）。王文亭等[21]認為，FAZ一系列改變與FEVR對拱環區毛細血管的直接損害及脈絡膜毛細血管代謝異常有關。Zhang等[20]認為，較低的SCP、DCP血流密度可能與FEVR的視力下降相關。這均能解釋盡管本研究中所有FEVR患者均為1期，但IRL組的BCVA顯著低于非IRL組、正常對照組。
本研究觀察到即使在FEVR早期，黃斑區血流密度也出現下降改變，且CMT增厚，尤其是在BCVA較差且黃斑異常更明顯的IRL組。未來我們將擴大IRL組樣本以期更好地探索黃斑區的病理改變。
周邊視網膜無血管區是家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）中最重要的特征，特別是無任何明顯臨床癥狀的早期FEVR[1]。但即使早期FEVR也存在玻璃體視網膜牽拉，且會影響黃斑[2]。Yonekawa等[3]發現早期FEVR患者中也存在如玻璃體牽引、黃斑中心凹縮小、持續性中心凹內層視網膜（IRL）殘留等病變，所有2期及以上和部分1期FEVR患者存在黃斑囊樣水腫等。FEVR患者的黃斑水腫與玻璃體牽拉收縮有關[4]。Chen等[5]發現，48.78%的FEVR患眼存在中心凹IRL未完全消退，且IRL厚度和黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積呈負相關。光相干斷層掃描血管成像（OCTA）可以直觀地顯示微血管結構。Chen等[6]首次對FEVR兒童患者進行OCTA檢查并觀察到微血管的異常。Koulisis等[7]發現FEVR患者血流密度較低，血管分支較少，血管直徑較大，認為OCTA的黃斑區血流參數可能是視網膜周邊變化的生物標志物。Hsu等[8]發現2期及以上FEVR患者的黃斑區血管存在血流密度改變、擴張、僵直、管徑不均勻等變化。Chen等[5]在早期FEVR患者中發現FAZ面積減小，淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）的血流密度降低，但未單獨分析中心凹IRL殘留FEVR的血流密度。本研究對一組伴或不伴IRL殘留的FEVR患者進行了OCTA檢查，對比觀察分析患眼黃斑區微血管結構改變，以期了解早期FEVR伴中心凹IRL殘留的黃斑結構和血流改變情況。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經溫州醫科大學附屬眼視光醫院倫理委員會審核（批準號：2020-062-G-08-01）。
2017年至2022年于溫州醫科大學附屬眼視光醫院杭州院區及浙江省人民醫院眼科經熒光素眼底血管造影（FFA）檢查確診的伴或不伴IRL殘留的1期FEVR患者94例94只眼納入本研究。受檢眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、驗光、FFA、OCT、OCTA檢查。BCVA檢查采用對數視力表進行，記錄時轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力。患者均符合1期FEVR臨床診斷標準[9]。排除標準：伴有黃斑囊樣水腫、黃斑前膜等其他嚴重黃斑異常；logMAR BCVA＞0.1。
采用美國Optovue公司的RTVue XR Avanti型OCTA儀行OCTA檢查。掃描范圍：以黃斑中心凹為中心3 mm×3 mm。圖像信號強度≥6。設備自帶軟件自動識別以黃斑中心凹為中心直徑3 mm×3 mm區域并測量其總體、中心凹、旁中心凹的SCP、DCP的血流密度以及FAZ面積、周長（PERIM）、非圓度指數（AI），FAZ范圍300 μm寬度內的血流密度（FD-300）以及黃斑中心凹厚度（CMT）。AI=PERIM/等面積標準圓周長。
根據中心凹是否伴IRL殘留將患者分為IRL組、非IRL組，分別為22例22只眼（23.4%，22/94）、72例72只眼（76.6%，72/94）。選取同期年齡、性別匹配的健康志愿者45名45只眼作為正常對照組。三組患者年齡、性別構成比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。IRL組、非IRL組FEVR分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
IRL組、非IRL組、正常對照組受檢者基線資料比較
采用SPSS19.0軟件行統計學分析。所有數據均用Kolmogorov-Smirnov檢驗其正態性。符合正態分布者以均數±標準差（±s）表示，三組間參數比較采用單因素方差分析，兩組間參數比較采用獨立樣本t檢驗；組間兩兩比較采用最小顯著差法t檢驗。不符合正態分布者以中位數（四分位數間距）[M（IQR）]表示，各組參數比較采用Kruskal-Wallis檢驗。各組性別構成比、FEVR分期比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
IRL組、非IRL組、正常對照組黃斑區3 mm×3 mm范圍總體SCP、DCP血流密度比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；中心凹SCP、DCP血流密度比較，SCP差異有統計學意義（P＜0.05），DCP差異無統計學意義（P＞0.05）；旁中心凹SCP、DCP血流密度比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。組間兩兩比較，與正常對照組比較，IRL組、非IRL組黃斑區3 mm×3 mm范圍總體、旁中心凹SCP、DCP血流密度均顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。
表2
IRL組、非IRL組、正常對照組受檢者黃斑區SCP、DCP血流密度比較（%，±s）
表3
IRL組、非IRL組、正常對照組組間黃斑區SCP、DCP血流密度兩兩比較
IRL組、非IRL組、正常對照組FAZ面積、AI、FD-300、CMT比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；PERIM比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。組間兩兩比較，FAZ面積：IRL組與非IRL組、非IRL組與正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；AI：IRL組與非IRL組、正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；FD-300：IRL組與非IRL組、正常對照組，非IRL組與正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CMT：IRL組、非IRL組與正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。
表4
IRL組、非IRL組、正常對照組受檢者FAZ面積、PERIM、AI、FD-300、CMT比較（±s）
表5
IRL組、非IRL組、正常對照組組間FAZ面積、PERIM、AI、FD-300、CMT兩兩比較
3 討論
本研究結果顯示，FEVR患者黃斑區3 mm×3 mm范圍總體及旁中心凹SCP、DCP血流密度顯著低于正常對照組，CMT較正常對照組顯著增厚。即使在早期，FEVR中也能觀察到中心凹IRL殘留，且此類患者具有更差的BCVA、更低的黃斑血流密度，FAZ面積小且更不規則。
本組早期FEVR患者中心凹IRL殘留者占23.4%（22/94），與Yonekawa等[3]的20.0%和Hasegawa等[10]27.8%相近。但Chen等[5]發現，早期和晚期FEVR中該異常發生率高達48.78%。在正常視網膜發育過程中，妊娠中期的中心凹由5層結構組成，隨后神經節細胞層、內叢狀層和內核層開始逐漸向外移位，最終中心凹變得更深、更寬而IRL更薄，IRL在出生后12個月左右消失[11]。FEVR主要與Wnt和Norrin信號通路突變有關，Wnt信號通路上調內皮細胞生長，Norrin蛋白參與眼內毛細血管的發育[12-13]。黃斑血流密度降低可能與黃斑區毛細血管發育異常有關。早產兒視網膜病變（ROP）是與FEVR極為相似的一種疾病，其也與Wnt和Norrin信號通路改變相關，既往研究也觀察到ROP患者中存在部分與FEVR患者類似的突變基因，如FZD4、TSPAN12[14-17]。IRL殘留在ROP中也有報道，且在視力更差的閾值ROP中更常見[18-19]。FEVR中的中心凹IRL殘留或許與基因突變有關，但仍有待進一步研究。
既往研究發現，FEVR患者旁中心凹SCP、DCP血流密度下降，隨著FEVR分期增加，旁中心凹血流密度降低[5, 20]。本研究結果顯示，IRL組FD-300顯著低于非IRL組和正常對照組，此外IRL組的旁中心凹SCP、DCP血流密度低于非IRL組，但差異無統計學意義，其原因可能與IRL組樣本量較小有關。Chen等[5]還發現中心凹IRL厚度和FAZ面積呈負相關，提示IRL殘留可能與持續存在的中心凹毛細血管網相關。本研究結果顯示，IRL組中心凹SCP血流密度顯著高于非IRL組、正常對照組，非IRL組中心凹SCP、DCP血流密度均低于正常對照組。SCP血流密度測量是從內界膜至內叢狀層的外層，IRL組中心凹DCP血流密度卻與正常對照組差異無統計學意義，或許可能提示中心凹IRL殘留存在異常血管網。王文亭等[21]發現，存在視力下降的FEVR患者黃斑血流密度及血流灌注密度的下降更明顯。本研究也觀察到IRL組BCVA相較于非IRL組、正常對照組更差，而FD-300為三組間最低。
本研究結果顯示，IRL組FAZ面積顯著小于非IRL組。Hasegawa等[10]發現，FEVR患者SCP、DCP的FAZ面積均較小，并認為這可能與OCT圖像上存在中心凹IRL殘留或中心凹凹部不明顯有關。本研究還發現IRL組的AI明顯大于非IRL組、正常對照組，這意味著IRL組中的黃斑異常更明顯（小且不規則）。王文亭等[21]認為，FAZ一系列改變與FEVR對拱環區毛細血管的直接損害及脈絡膜毛細血管代謝異常有關。Zhang等[20]認為，較低的SCP、DCP血流密度可能與FEVR的視力下降相關。這均能解釋盡管本研究中所有FEVR患者均為1期，但IRL組的BCVA顯著低于非IRL組、正常對照組。
本研究觀察到即使在FEVR早期，黃斑區血流密度也出現下降改變，且CMT增厚，尤其是在BCVA較差且黃斑異常更明顯的IRL組。未來我們將擴大IRL組樣本以期更好地探索黃斑區的病理改變。
