引用本文： 梁安怡, 牛勇毅, 吳喬偉, 陳岱瑜, 林宏彬, 譚明奎, 胡一駿, 余洪華. 基于眼卒中綠色通道的眼動脈內介入溶栓治療視網膜動脈阻塞的有效性和安全性研究. 中華眼底病雜志, 2023, 39(6): 444-450. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230404-00145 復制
視網膜動脈阻塞（RAO）是一種栓子堵塞視網膜中央或分支動脈導致視網膜缺血梗死的眼科急癥，常導致永久的嚴重視力損害[1-2]。其中視網膜中央動脈阻塞（CRAO）預后極差，92%的患者最終視力僅為數指或更差[3]；若不加干預，超過80%的患者最終結局為單眼盲[4]。文獻報道，約1/4的急性視網膜缺血患者顱腦核磁共振成像有急性腦梗死表現[5]；24.2%的視網膜短暫性缺血發作（TIA）患者在3年內發生腦卒中[6]，提示視網膜缺血是腦血管事件的高危預警因素。CRAO視力預后的關鍵影響因素為血管阻塞的程度及時長，及時清除栓子、復通血流、恢復視網膜供血供氧是最根本、最迫切的治療需求。目前CRAO以保守治療為主，美國心臟協會（AHA）則積極推薦包括靜脈內溶栓和眼動脈內介入的溶栓治療[1]。靜脈內溶栓在臨床中較早應用，4.5 h時間窗內給藥有50%患者可恢復視力[4, 7]，但因其治療時間窗窄、禁忌癥多、出血風險高，并未常規應用。動脈內溶栓（IAT）應用于CRAO治療已近40年，理論上更安全、精準、有效[8]，但目前對于其療效的研究大多為回顧性觀察，樣本量小、臨床效果差異大、缺乏標準化治療規范，因此臨床接受度不高[3]。目前唯一一項關于IAT的多中心前瞻性隨機對照研究表明，超過6 h的治療時間窗增加了溶栓的并發癥，且效果欠佳，提示溶栓時間窗對治療效果有重大影響[3]。我們通過眼卒中中心的綠色通道極大縮短了轉運和治療前救治時間，并在此基礎上為RAO患者行超選擇眼動脈內介入溶栓治療。本研究旨在探索基于綠色通道縮短治療前時間延誤的情況下，利用IAT治療RAO的早期療效和安全性，為RAO的積極治療選擇提供理論支持，也為眼卒中中心救治模式的推廣提供科學根據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為前瞻性、干預性、單中心臨床研究。本研究經廣東省人民醫院倫理委員會審核批準（倫理號：KY2023-089-01）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書；治療前根據發病距就診時的時間間隔充分告知患者介入溶栓治療的利弊，若間隔時間超過48 h，需患者及家屬均同意方實施相關治療。
2021年7月至2022年10月于廣東省人民醫院眼科檢查確診并接受IAT治療的RAO患者38例38只眼納入本研究。所有患者均符合RAO的診斷標準[1]；且均由眼卒中中心綠色通道入院。排除標準：年齡＞85歲；有溶栓禁忌證，包括顱內出血、動靜脈畸形、動脈瘤病史，1個月以內的腦卒中、顱腦手術或外傷史；21 d內的消化道或泌尿道出血史，14 d內其他系統的外科手術史；出血傾向；嚴重心、肺、腎、肝臟疾病等。
所有患者均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、瞳孔直接和間接對光反射、相對性傳入性瞳孔障礙、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描血管成像（OCTA）檢查。采用Snellen視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力；采用美國Optovue公司的RTVue XR型OCTA儀行雙眼OCTA檢查。設備自帶軟件（軟件版本：2018.0.0.14）自動識別以黃斑中心凹中心直徑6 mm×6 mm區域并測量其淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）的血流密度，視盤4.5 mm×4.5 mm區域即視盤周圍毛細血管網（RPC）血流密度以及中心凹視網膜厚度（CRT）。SCP定義為內界膜（ILM）至內叢狀層以上10 μm范圍；DCP定義為內叢狀層以上10 μm至外叢狀層下10 μm范圍；CRT定義為ILM至視網膜色素上皮層之間垂直距離。采用Image J軟件（version 1.5.2a）對SCP、DCP、RPC血流密度進行定量分析。
所有患者的IAT治療均由廣東省人民醫院同一介入團隊手術組成員完成。若患者收縮壓＞150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓＞100 mm Hg，給予靜脈或口服降壓藥，待血壓降至相對安全水平后再行IAT治療。患者取仰臥位，心電監護，雙側腹股溝區消毒、鋪巾。應用穿刺針穿刺右股動脈，置入5F血管鞘。經鞘引入4 D椎動脈導管0.035英寸親水膜導絲，兩者配合下插管至阻塞側頸總動脈。后行主動脈弓造影明確頸總動脈開口位置和走形后，改用SIM2導管成功超選擇插管至頸總動脈，造影見頸內動脈及頸外動脈顯影清晰后，超選擇眼動脈開口，明確是否有遠端血管明顯減少，符合眼動脈栓塞表現后以微導管超選擇進入眼動脈，造影明確后，注入尿激酶20萬U+生理鹽水20 ml以及罌粟堿30 mg+生理鹽水10 m1，復行造影明確是否眼動脈分支較前明顯增多。治療后右下肢制動6 h，臥床12 h。若患者RAO同側頸動脈或頸內動脈完全閉塞，導管無法上行，無法完成IAT，則停止進一步溶栓操作。治療后所有患者給予低流量吸氧（1～3 L/min）2 h；口服復方血栓通改善循環、甲鈷胺營養神經、顳淺動脈旁注射復方樟柳堿擴張血管治療。38只眼中，成功接受IAT治療34只眼；因患眼同側頸動脈或頸內動脈完全閉塞導管無法上行插入眼動脈，未能成功行IAT治療4只眼。治療后通過頸部大血管超聲、心臟彩色超聲檢查完善全身心腦血管疾病高危因素篩查。根據檢查結果進行相關科室會診（神經內科或者心血管內科）。
治療后1～3 d采用治療前相同設備和方法行相關檢查。對比觀察治療前后患者BCVA及SCP、DCP、RPC血流密度和CRT的變化。記錄綠色通道救治相關指標：發病至首診醫院（發病-首診醫院）時長、發病至眼卒中中心（發病-眼卒中中心）時長（首診非眼卒中心者+首診眼卒中中心）、首診至眼卒中中心（首診-眼卒中中心）時長、眼卒中中心接診至入院（接診-入院）時長、發病至入院（發病-入院）時長、眼卒中中心接診至開始IAT治療（接診-開始治療）時長、入院至開始IAT治療（入院-開始治療）時長、發病至開始IAT治療（發病-開始治療）時長、轉運方式、轉院次數、治療前時間延誤因素等。
采用SPSS20.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示；通過正態性檢驗后，患眼與對側健康眼治療前血流密度、CRT比較采用獨立樣本Mann-Whitney U檢驗；患眼IAT治療前后療效差異比較采用配對樣本Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
成功行IAT治療的34例34只眼中，男性18例（52.9%，18/34），女性16例（47.1%，16/34）；年齡（51.0±12.9）歲；右眼、左眼分別為22（64.7%，22/34）、12（35.3%，12/34）只眼。CRAO、視網膜分支動脈阻塞（BRAO）分別為30、4只眼。面部行填充物或藥物注射等醫源性損傷6例（17.6%，6/34），患者均為女性，年齡（33.3±4.6）歲；心臟瓣膜置換手術后1例（2.9%，1/34）；血管內支架置入手術史2例（5.9%，2/34）。高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）史分別為16（47.1%，16/34）、 6（17.6%，6/34）、2（5.9%，2/34）例。所有患者治療過程中及治療后早期均未發生腦出血；后期亦未出現心腦血管事件。
治療前、后，患眼logMAR BCVA分別為2.52±0.61、2.18±0.85；治療前、后logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（Z=－3.453，P=0.002）。治療前后均能捕獲清晰OCTA圖像并能計算出血流密度26只眼。治療前，與對側健康眼比較，患眼SCP、DCP、RPC血流密度明顯降低，CRT明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.001）。與治療前比較，患眼SCP、DCP血流密度明顯提高，差異有統計學意義（Z=－2.523、－2.427，P=0.010、0.014）；RPC血流密度、CRT差異無統計學意義（Z=－1.448、－1.454，P=0.150、0.159）（表1）。治療前后均能捕獲清晰OCTA圖像并能計算出血流密度的26只眼中，治療后視網膜血流密度增加18只眼（69.23%，18/26），其中6只眼（6/18，33.33%）治療后視力無明顯提高，其接受IAT治療的時間均超過了發病后6 h；視網膜血流密度無明顯改善8只眼（30.77%，8/26），其中6只眼（6/8，75%）接受IAT治療的時間超過發病后24 h。
表1
視網膜動脈阻塞患者患眼及對側健康眼接受IAT治療前后的療效比較（
）
38例患者中，首診醫院為就近當地醫院者35例（92.11%，35/38），耗時（6.56±6.73）h；首診醫院為我院眼卒中中心者3例（7.89%，3/38）。2次轉診者17例（44.74%，17/38），最常見轉運方式為自駕車。發病至IAT治療，耗時最長環節為首診-眼卒中中心，耗時（15.63±15.17）h；耗時最短環節為入院-開始治療，耗時（1.64±1.45）h（表2，3）。
表2
綠色通道指標及時間
表3
治療前轉院指標（n=38）
3 討論
美國國家卒中協會（ASA）和AHA在共識中指出，RAO屬于中樞神經系統梗死（即卒中）的一個分支表現[9-10]，強調了急性視網膜動脈缺血的急迫性和嚴重性。然而，大量證據表明RAO無法引起醫患的足夠重視，存在有效救治嚴重延遲的問題。與大腦TIA比較，視網膜TIA的救治時間延長了3倍[11-12]；以視網膜TIA為首發癥狀的頸動脈狹窄患者接受頸動脈內膜剝脫手術治療的時間較大腦TIA患者平均延遲34 d，顯著增加了后續并發嚴重腦卒中甚至死亡的風險[13]。2010年歐洲有研究顯示，RAO患者從發病至確診的平均時間為9 h，發病至治療平均時間為12.78 h；84例患者均未能在4.5 h的靜脈溶栓時間窗內進行溶栓，僅有不到10%的患者在6 h的動脈溶栓時間窗內接受治療[3]。美國一家三級醫療機構對181例CRAO患者進行統計，發現僅1/3的患者能在發病24 h內就診，其中多數為居住在醫院附近的患者，發病至首診時間平均長達72 h[14]。德國一項納入101例CRAO患者的研究則顯示74.2%的患者在發病24 h后到達醫院[15]。另外一項來自澳大利亞的調查顯示，CRAO患者從發病至就診平均需耗時（31±65）h，其中僅有58%的患者能在20 h的IAT時間窗內就醫[16]。以上觀察結果均充分說明，治療時間延誤為RAO救治最大問題所在，患者對疾病認識不足、就醫意識欠缺、缺少快速就診的途徑為院前就診的限速因素。目前院間轉診未成體系，多數患者轉診均為零散低效、不緊湊、患者自助的院間流動，導致大量寶貴時間被浪費。
縮短視網膜動脈缺血尤其是RAO的有效搶救時間，不僅是降低RAO致盲率的先決條件，更是減少心腦血管嚴重并發癥、降低死亡率的關鍵途徑[1, 17]。雖然RAO與腦梗死有極為相近的發病機制和病理生理過程，但作為腦卒中標準化搶救措施的動/靜脈溶栓治療在RAO的應用上仍存在很大爭議。一方面是缺乏評價溶栓效果的高質量循證依據，另一方面是患者就診時多數已錯過溶栓治療的最佳時間窗（靜脈溶栓為4.5 h，IAT為6 h[1]）。介入溶栓技術的發展和超選擇眼動脈內微導管插管操作的成熟為眼動脈內介入溶栓治療提供了強大技術支持。IAT可減少溶栓藥物的劑量、治療時間窗更長、藥物作用靶點更為局限精準[18]，因此理論上安全性和有效性更高。但目前關于IAT或局部動脈內溶栓（LIF）治療RAO的前瞻性高質量臨床研究極少，唯一一項通過微導管在眼動脈內進行溶栓治療RAO的前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗EAGLE研究納入84例CRAO患者（LIF組44例，保守治療組40例），觀察結果顯示，與保守治療比較，LIF治療未改善患者視力，作者分析其原因可能與治療時間較晚有關（LIF組為12.78 h，保守治療組為10.99 h）[3]。而其他研究結果顯示IAT治療臨床改善率為16%～100%，異質性較大，而平均手術時間為發病8～18 h[19-22]。近年，隨著介入溶栓治療的廣泛應用，國內團隊也開始開展IAT治療RAO并取得可觀成效。雷濤等[23]觀察結果表明，尿激酶溶栓對玻尿酸面部注射導致眼動脈阻塞或RAO及自發性RAO均安全有效，可改善視網膜循環；而對于同側頸內動脈閉塞的患者，經滑車上動脈逆行或頸外動脈順行介入溶栓治療同樣可有效改善患眼視網膜血液循環及視力[24]。姜金利等[25]對26例CRAO患者行IAT治療，治療后8例患者視力明顯提高，10例患者視力不同程度改善（平均發病7.5 d）。吳曉云等[26]對21例CRAO患者（平均發病32.1 h）行IAT治療，治療后，視網膜中央動脈顯影時間、動-靜脈顯影時間、臂-視網膜動脈顯影時間明顯短于治療前，提示視網膜灌注顯著恢復，且48 h內溶栓（93.8%）總有效率明顯高于48 h后溶栓（40.0%），說明了及時溶栓的重要性。陳曦等[27]對7篇文獻中的563例CRAO患者IAT和保守治療的療效進行薈萃分析，其中2篇隨機對照試驗提示兩種方法療效無明顯差異，5篇隊列研究結果提示IAT較保守治療視力明顯提高，二者結果的不同可能與治療時間窗長短不同有關。本研究結果顯示，行IAT治療的34例患者平均視力提高率為64.71%（平均發病31.86 h），視網膜動脈復通率100%，治療后視網膜灌注不同程度改善，且無一例出現溶栓相關并發癥，提示IAT有較好的有效性及安全性。我們分析其原因，一方面可能是本組患者治療均由經驗豐富的介入科團隊進行，操作嫻熟、插管精準到位，效果較為確切；另一方面可能是本研究對溶栓時間窗的限制更為寬松，據我們觀察發現，即使超過共識規定的溶栓時間窗（ASA、EAGLE研究分別為6、20 h），實施IAT治療仍對RAO視力預后有改善作用，尤其是BRAO患者，因此本研究納入了更多超出溶栓時間窗的患者。以上研究結果也提示，治療前應對患者全身情況和視功能進行更加全面的評估，充分衡量溶栓治療的獲益和風險，而不僅局限于既往對于溶栓時間窗的限制。
大量基礎及臨床研究表明，缺血100 min以內視網膜不會顯著受損；但缺血240 min后，視網膜則會出現嚴重不可逆損害[28-29]，充分說明視力預后最關鍵的影響因素為視網膜動脈的阻塞時長[26]。本組患者發病-眼卒中中心的平均時間為24.11 h；發病-首診醫院平均花費時間6.56 h，已超過最佳溶栓時間窗；在經由眼卒中綠色通道救治的基礎上，從發病至IAT治療開始平均耗時仍長達31.86 h。而其中耗時最長的環節為院前就診的時間延誤，常見原因為患者對起病癥狀不重視、對RAO缺乏了解、院間轉診交通耗時以及新冠核酸檢測等待時間。為全方位提高RAO的救治效率，包括院前就醫、院間轉診、院內接診的時間延誤，我們于國內率先成立了眼卒中中心，并構建了眼科、急診科和介入科三位一體的眼卒中溶栓綠色通道，實現RAO診療全流程的順暢高效。基于眼卒中綠色通道的IAT治療是本研究的亮點。根據我院現有觀察結果，眼卒中中心對提高RAO的救治速度頗見成效。有63.16%的患者在發病24 h以內抵達我院眼卒中中心，相較眼卒中中心成立前的24 h到院率增加34.59%，其中發病至首診縮短27.92 h（成立前、成立后分別為34.48、6.56 h），發病至住院縮短25.73 h（成立前、成立后分別為49.84、24.11 h），且從患者入院至IAT治療平均僅耗時1.64 h。
本研究除對治療前后視力改變對比外，還采用OCTA對患者視網膜血流改善程度進行了定量評估，因此對治療效果的評價更為直觀和準確。目前關于OCTA應用于RAO的研究較少，大多樣本量較小且為橫斷面觀察[30]。本研究首次利用OCTA對IAT治療前后視網膜血流變化進行對比觀察，結果顯示，治療前黃斑部SCP、DCP以及RPC血流密度顯著降低，說明治療前視網膜處于嚴重缺血的狀態。而治療后黃斑部SCP、DCP血流密度均明顯增加，差異有統計學意義，提示IAT治療可明顯改善視網膜血流灌注，有利于血供恢復。但我們發現，仍有30.77%的患眼治療后視網膜血流無明顯改善，其中大部分接受IAT治療的時間超過發病后24 h，說明長時間超過溶栓時間窗，IAT治療無法有效恢復視網膜血流，強調了及時溶栓的重要性。而在血流密度增加的患眼中，33.33%的患眼治療后視力無明顯提高，其接受IAT治療的時間均超過了發病后6 h，提示如果超過一定的溶栓時間窗，即使血流再通、視網膜組織恢復灌注，但視網膜組織可能不再具有活性，視功能的損傷無法恢復。既往對RAO治療前后視網膜灌注的評估依賴于熒光素眼底血管造影檢查，但限于其有創性、耗時相對較長且無法定量，并未能應用于所有RAO患者的治療前后檢查。本研究結果顯示，OCTA作為一種便捷無創的影像學檢查，有望廣泛應用于RAO的診斷、缺血程度評估、療效評價以及視網膜灌注的定量分析。然而由于部分RAO患者視力極差，無法固視，因此難以獲取清晰且信號強度好的高質量圖像，運動偽影也進一步增加了圖像分析的難度，導致血流密度測量的誤差，這也是本研究的局限性之一。
本研究存在局限性：（1）樣本數相對較少，后續研究將繼續納入在眼卒中中心接受IAT治療的RAO患者，增加病例數；（2）隨訪時間較短，本研究主要關注IAT治療的短期有效性和安全性，今后研究將繼續隨訪隊列中患者，延長觀察期，進一步評估IAT對RAO的中遠期治療價值；（3）缺乏隨機對照，由于納入的患者均通過眼卒中中心體系轉診入院，治療意愿強烈，難以實現隨機入組，今后將納入無條件進行IAT治療、自愿保守治療的患者作為對照，以更客觀地評估IAT價值；（4）部分OCTA圖像質量低，受限于患者的固視能力，運動偽影難以避免，我們今后將借助非局部均值去噪算法和人工智能等強大的技術方法對圖像進行去噪和深度分析，提高血流密度定量的準確性和可信度。
視網膜動脈阻塞（RAO）是一種栓子堵塞視網膜中央或分支動脈導致視網膜缺血梗死的眼科急癥，常導致永久的嚴重視力損害[1-2]。其中視網膜中央動脈阻塞（CRAO）預后極差，92%的患者最終視力僅為數指或更差[3]；若不加干預，超過80%的患者最終結局為單眼盲[4]。文獻報道，約1/4的急性視網膜缺血患者顱腦核磁共振成像有急性腦梗死表現[5]；24.2%的視網膜短暫性缺血發作（TIA）患者在3年內發生腦卒中[6]，提示視網膜缺血是腦血管事件的高危預警因素。CRAO視力預后的關鍵影響因素為血管阻塞的程度及時長，及時清除栓子、復通血流、恢復視網膜供血供氧是最根本、最迫切的治療需求。目前CRAO以保守治療為主，美國心臟協會（AHA）則積極推薦包括靜脈內溶栓和眼動脈內介入的溶栓治療[1]。靜脈內溶栓在臨床中較早應用，4.5 h時間窗內給藥有50%患者可恢復視力[4, 7]，但因其治療時間窗窄、禁忌癥多、出血風險高，并未常規應用。動脈內溶栓（IAT）應用于CRAO治療已近40年，理論上更安全、精準、有效[8]，但目前對于其療效的研究大多為回顧性觀察，樣本量小、臨床效果差異大、缺乏標準化治療規范，因此臨床接受度不高[3]。目前唯一一項關于IAT的多中心前瞻性隨機對照研究表明，超過6 h的治療時間窗增加了溶栓的并發癥，且效果欠佳，提示溶栓時間窗對治療效果有重大影響[3]。我們通過眼卒中中心的綠色通道極大縮短了轉運和治療前救治時間，并在此基礎上為RAO患者行超選擇眼動脈內介入溶栓治療。本研究旨在探索基于綠色通道縮短治療前時間延誤的情況下，利用IAT治療RAO的早期療效和安全性，為RAO的積極治療選擇提供理論支持，也為眼卒中中心救治模式的推廣提供科學根據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
本研究為前瞻性、干預性、單中心臨床研究。本研究經廣東省人民醫院倫理委員會審核批準（倫理號：KY2023-089-01）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書；治療前根據發病距就診時的時間間隔充分告知患者介入溶栓治療的利弊，若間隔時間超過48 h，需患者及家屬均同意方實施相關治療。
2021年7月至2022年10月于廣東省人民醫院眼科檢查確診并接受IAT治療的RAO患者38例38只眼納入本研究。所有患者均符合RAO的診斷標準[1]；且均由眼卒中中心綠色通道入院。排除標準：年齡＞85歲；有溶栓禁忌證，包括顱內出血、動靜脈畸形、動脈瘤病史，1個月以內的腦卒中、顱腦手術或外傷史；21 d內的消化道或泌尿道出血史，14 d內其他系統的外科手術史；出血傾向；嚴重心、肺、腎、肝臟疾病等。
所有患者均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、瞳孔直接和間接對光反射、相對性傳入性瞳孔障礙、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描血管成像（OCTA）檢查。采用Snellen視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力；采用美國Optovue公司的RTVue XR型OCTA儀行雙眼OCTA檢查。設備自帶軟件（軟件版本：2018.0.0.14）自動識別以黃斑中心凹中心直徑6 mm×6 mm區域并測量其淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）的血流密度，視盤4.5 mm×4.5 mm區域即視盤周圍毛細血管網（RPC）血流密度以及中心凹視網膜厚度（CRT）。SCP定義為內界膜（ILM）至內叢狀層以上10 μm范圍；DCP定義為內叢狀層以上10 μm至外叢狀層下10 μm范圍；CRT定義為ILM至視網膜色素上皮層之間垂直距離。采用Image J軟件（version 1.5.2a）對SCP、DCP、RPC血流密度進行定量分析。
所有患者的IAT治療均由廣東省人民醫院同一介入團隊手術組成員完成。若患者收縮壓＞150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓＞100 mm Hg，給予靜脈或口服降壓藥，待血壓降至相對安全水平后再行IAT治療。患者取仰臥位，心電監護，雙側腹股溝區消毒、鋪巾。應用穿刺針穿刺右股動脈，置入5F血管鞘。經鞘引入4 D椎動脈導管0.035英寸親水膜導絲，兩者配合下插管至阻塞側頸總動脈。后行主動脈弓造影明確頸總動脈開口位置和走形后，改用SIM2導管成功超選擇插管至頸總動脈，造影見頸內動脈及頸外動脈顯影清晰后，超選擇眼動脈開口，明確是否有遠端血管明顯減少，符合眼動脈栓塞表現后以微導管超選擇進入眼動脈，造影明確后，注入尿激酶20萬U+生理鹽水20 ml以及罌粟堿30 mg+生理鹽水10 m1，復行造影明確是否眼動脈分支較前明顯增多。治療后右下肢制動6 h，臥床12 h。若患者RAO同側頸動脈或頸內動脈完全閉塞，導管無法上行，無法完成IAT，則停止進一步溶栓操作。治療后所有患者給予低流量吸氧（1～3 L/min）2 h；口服復方血栓通改善循環、甲鈷胺營養神經、顳淺動脈旁注射復方樟柳堿擴張血管治療。38只眼中，成功接受IAT治療34只眼；因患眼同側頸動脈或頸內動脈完全閉塞導管無法上行插入眼動脈，未能成功行IAT治療4只眼。治療后通過頸部大血管超聲、心臟彩色超聲檢查完善全身心腦血管疾病高危因素篩查。根據檢查結果進行相關科室會診（神經內科或者心血管內科）。
治療后1～3 d采用治療前相同設備和方法行相關檢查。對比觀察治療前后患者BCVA及SCP、DCP、RPC血流密度和CRT的變化。記錄綠色通道救治相關指標：發病至首診醫院（發病-首診醫院）時長、發病至眼卒中中心（發病-眼卒中中心）時長（首診非眼卒中心者+首診眼卒中中心）、首診至眼卒中中心（首診-眼卒中中心）時長、眼卒中中心接診至入院（接診-入院）時長、發病至入院（發病-入院）時長、眼卒中中心接診至開始IAT治療（接診-開始治療）時長、入院至開始IAT治療（入院-開始治療）時長、發病至開始IAT治療（發病-開始治療）時長、轉運方式、轉院次數、治療前時間延誤因素等。
采用SPSS20.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示；通過正態性檢驗后，患眼與對側健康眼治療前血流密度、CRT比較采用獨立樣本Mann-Whitney U檢驗；患眼IAT治療前后療效差異比較采用配對樣本Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
成功行IAT治療的34例34只眼中，男性18例（52.9%，18/34），女性16例（47.1%，16/34）；年齡（51.0±12.9）歲；右眼、左眼分別為22（64.7%，22/34）、12（35.3%，12/34）只眼。CRAO、視網膜分支動脈阻塞（BRAO）分別為30、4只眼。面部行填充物或藥物注射等醫源性損傷6例（17.6%，6/34），患者均為女性，年齡（33.3±4.6）歲；心臟瓣膜置換手術后1例（2.9%，1/34）；血管內支架置入手術史2例（5.9%，2/34）。高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CHD）史分別為16（47.1%，16/34）、 6（17.6%，6/34）、2（5.9%，2/34）例。所有患者治療過程中及治療后早期均未發生腦出血；后期亦未出現心腦血管事件。
治療前、后，患眼logMAR BCVA分別為2.52±0.61、2.18±0.85；治療前、后logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（Z=－3.453，P=0.002）。治療前后均能捕獲清晰OCTA圖像并能計算出血流密度26只眼。治療前，與對側健康眼比較，患眼SCP、DCP、RPC血流密度明顯降低，CRT明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.001）。與治療前比較，患眼SCP、DCP血流密度明顯提高，差異有統計學意義（Z=－2.523、－2.427，P=0.010、0.014）；RPC血流密度、CRT差異無統計學意義（Z=－1.448、－1.454，P=0.150、0.159）（表1）。治療前后均能捕獲清晰OCTA圖像并能計算出血流密度的26只眼中，治療后視網膜血流密度增加18只眼（69.23%，18/26），其中6只眼（6/18，33.33%）治療后視力無明顯提高，其接受IAT治療的時間均超過了發病后6 h；視網膜血流密度無明顯改善8只眼（30.77%，8/26），其中6只眼（6/8，75%）接受IAT治療的時間超過發病后24 h。
表1
視網膜動脈阻塞患者患眼及對側健康眼接受IAT治療前后的療效比較（）
38例患者中，首診醫院為就近當地醫院者35例（92.11%，35/38），耗時（6.56±6.73）h；首診醫院為我院眼卒中中心者3例（7.89%，3/38）。2次轉診者17例（44.74%，17/38），最常見轉運方式為自駕車。發病至IAT治療，耗時最長環節為首診-眼卒中中心，耗時（15.63±15.17）h；耗時最短環節為入院-開始治療，耗時（1.64±1.45）h（表2，3）。
表2
綠色通道指標及時間
表3
治療前轉院指標（n=38）
3 討論
美國國家卒中協會（ASA）和AHA在共識中指出，RAO屬于中樞神經系統梗死（即卒中）的一個分支表現[9-10]，強調了急性視網膜動脈缺血的急迫性和嚴重性。然而，大量證據表明RAO無法引起醫患的足夠重視，存在有效救治嚴重延遲的問題。與大腦TIA比較，視網膜TIA的救治時間延長了3倍[11-12]；以視網膜TIA為首發癥狀的頸動脈狹窄患者接受頸動脈內膜剝脫手術治療的時間較大腦TIA患者平均延遲34 d，顯著增加了后續并發嚴重腦卒中甚至死亡的風險[13]。2010年歐洲有研究顯示，RAO患者從發病至確診的平均時間為9 h，發病至治療平均時間為12.78 h；84例患者均未能在4.5 h的靜脈溶栓時間窗內進行溶栓，僅有不到10%的患者在6 h的動脈溶栓時間窗內接受治療[3]。美國一家三級醫療機構對181例CRAO患者進行統計，發現僅1/3的患者能在發病24 h內就診，其中多數為居住在醫院附近的患者，發病至首診時間平均長達72 h[14]。德國一項納入101例CRAO患者的研究則顯示74.2%的患者在發病24 h后到達醫院[15]。另外一項來自澳大利亞的調查顯示，CRAO患者從發病至就診平均需耗時（31±65）h，其中僅有58%的患者能在20 h的IAT時間窗內就醫[16]。以上觀察結果均充分說明，治療時間延誤為RAO救治最大問題所在，患者對疾病認識不足、就醫意識欠缺、缺少快速就診的途徑為院前就診的限速因素。目前院間轉診未成體系，多數患者轉診均為零散低效、不緊湊、患者自助的院間流動，導致大量寶貴時間被浪費。
縮短視網膜動脈缺血尤其是RAO的有效搶救時間，不僅是降低RAO致盲率的先決條件，更是減少心腦血管嚴重并發癥、降低死亡率的關鍵途徑[1, 17]。雖然RAO與腦梗死有極為相近的發病機制和病理生理過程，但作為腦卒中標準化搶救措施的動/靜脈溶栓治療在RAO的應用上仍存在很大爭議。一方面是缺乏評價溶栓效果的高質量循證依據，另一方面是患者就診時多數已錯過溶栓治療的最佳時間窗（靜脈溶栓為4.5 h，IAT為6 h[1]）。介入溶栓技術的發展和超選擇眼動脈內微導管插管操作的成熟為眼動脈內介入溶栓治療提供了強大技術支持。IAT可減少溶栓藥物的劑量、治療時間窗更長、藥物作用靶點更為局限精準[18]，因此理論上安全性和有效性更高。但目前關于IAT或局部動脈內溶栓（LIF）治療RAO的前瞻性高質量臨床研究極少，唯一一項通過微導管在眼動脈內進行溶栓治療RAO的前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗EAGLE研究納入84例CRAO患者（LIF組44例，保守治療組40例），觀察結果顯示，與保守治療比較，LIF治療未改善患者視力，作者分析其原因可能與治療時間較晚有關（LIF組為12.78 h，保守治療組為10.99 h）[3]。而其他研究結果顯示IAT治療臨床改善率為16%～100%，異質性較大，而平均手術時間為發病8～18 h[19-22]。近年，隨著介入溶栓治療的廣泛應用，國內團隊也開始開展IAT治療RAO并取得可觀成效。雷濤等[23]觀察結果表明，尿激酶溶栓對玻尿酸面部注射導致眼動脈阻塞或RAO及自發性RAO均安全有效，可改善視網膜循環；而對于同側頸內動脈閉塞的患者，經滑車上動脈逆行或頸外動脈順行介入溶栓治療同樣可有效改善患眼視網膜血液循環及視力[24]。姜金利等[25]對26例CRAO患者行IAT治療，治療后8例患者視力明顯提高，10例患者視力不同程度改善（平均發病7.5 d）。吳曉云等[26]對21例CRAO患者（平均發病32.1 h）行IAT治療，治療后，視網膜中央動脈顯影時間、動-靜脈顯影時間、臂-視網膜動脈顯影時間明顯短于治療前，提示視網膜灌注顯著恢復，且48 h內溶栓（93.8%）總有效率明顯高于48 h后溶栓（40.0%），說明了及時溶栓的重要性。陳曦等[27]對7篇文獻中的563例CRAO患者IAT和保守治療的療效進行薈萃分析，其中2篇隨機對照試驗提示兩種方法療效無明顯差異，5篇隊列研究結果提示IAT較保守治療視力明顯提高，二者結果的不同可能與治療時間窗長短不同有關。本研究結果顯示，行IAT治療的34例患者平均視力提高率為64.71%（平均發病31.86 h），視網膜動脈復通率100%，治療后視網膜灌注不同程度改善，且無一例出現溶栓相關并發癥，提示IAT有較好的有效性及安全性。我們分析其原因，一方面可能是本組患者治療均由經驗豐富的介入科團隊進行，操作嫻熟、插管精準到位，效果較為確切；另一方面可能是本研究對溶栓時間窗的限制更為寬松，據我們觀察發現，即使超過共識規定的溶栓時間窗（ASA、EAGLE研究分別為6、20 h），實施IAT治療仍對RAO視力預后有改善作用，尤其是BRAO患者，因此本研究納入了更多超出溶栓時間窗的患者。以上研究結果也提示，治療前應對患者全身情況和視功能進行更加全面的評估，充分衡量溶栓治療的獲益和風險，而不僅局限于既往對于溶栓時間窗的限制。
大量基礎及臨床研究表明，缺血100 min以內視網膜不會顯著受損；但缺血240 min后，視網膜則會出現嚴重不可逆損害[28-29]，充分說明視力預后最關鍵的影響因素為視網膜動脈的阻塞時長[26]。本組患者發病-眼卒中中心的平均時間為24.11 h；發病-首診醫院平均花費時間6.56 h，已超過最佳溶栓時間窗；在經由眼卒中綠色通道救治的基礎上，從發病至IAT治療開始平均耗時仍長達31.86 h。而其中耗時最長的環節為院前就診的時間延誤，常見原因為患者對起病癥狀不重視、對RAO缺乏了解、院間轉診交通耗時以及新冠核酸檢測等待時間。為全方位提高RAO的救治效率，包括院前就醫、院間轉診、院內接診的時間延誤，我們于國內率先成立了眼卒中中心，并構建了眼科、急診科和介入科三位一體的眼卒中溶栓綠色通道，實現RAO診療全流程的順暢高效。基于眼卒中綠色通道的IAT治療是本研究的亮點。根據我院現有觀察結果，眼卒中中心對提高RAO的救治速度頗見成效。有63.16%的患者在發病24 h以內抵達我院眼卒中中心，相較眼卒中中心成立前的24 h到院率增加34.59%，其中發病至首診縮短27.92 h（成立前、成立后分別為34.48、6.56 h），發病至住院縮短25.73 h（成立前、成立后分別為49.84、24.11 h），且從患者入院至IAT治療平均僅耗時1.64 h。
本研究除對治療前后視力改變對比外，還采用OCTA對患者視網膜血流改善程度進行了定量評估，因此對治療效果的評價更為直觀和準確。目前關于OCTA應用于RAO的研究較少，大多樣本量較小且為橫斷面觀察[30]。本研究首次利用OCTA對IAT治療前后視網膜血流變化進行對比觀察，結果顯示，治療前黃斑部SCP、DCP以及RPC血流密度顯著降低，說明治療前視網膜處于嚴重缺血的狀態。而治療后黃斑部SCP、DCP血流密度均明顯增加，差異有統計學意義，提示IAT治療可明顯改善視網膜血流灌注，有利于血供恢復。但我們發現，仍有30.77%的患眼治療后視網膜血流無明顯改善，其中大部分接受IAT治療的時間超過發病后24 h，說明長時間超過溶栓時間窗，IAT治療無法有效恢復視網膜血流，強調了及時溶栓的重要性。而在血流密度增加的患眼中，33.33%的患眼治療后視力無明顯提高，其接受IAT治療的時間均超過了發病后6 h，提示如果超過一定的溶栓時間窗，即使血流再通、視網膜組織恢復灌注，但視網膜組織可能不再具有活性，視功能的損傷無法恢復。既往對RAO治療前后視網膜灌注的評估依賴于熒光素眼底血管造影檢查，但限于其有創性、耗時相對較長且無法定量，并未能應用于所有RAO患者的治療前后檢查。本研究結果顯示，OCTA作為一種便捷無創的影像學檢查，有望廣泛應用于RAO的診斷、缺血程度評估、療效評價以及視網膜灌注的定量分析。然而由于部分RAO患者視力極差，無法固視，因此難以獲取清晰且信號強度好的高質量圖像，運動偽影也進一步增加了圖像分析的難度，導致血流密度測量的誤差，這也是本研究的局限性之一。
本研究存在局限性：（1）樣本數相對較少，后續研究將繼續納入在眼卒中中心接受IAT治療的RAO患者，增加病例數；（2）隨訪時間較短，本研究主要關注IAT治療的短期有效性和安全性，今后研究將繼續隨訪隊列中患者，延長觀察期，進一步評估IAT對RAO的中遠期治療價值；（3）缺乏隨機對照，由于納入的患者均通過眼卒中中心體系轉診入院，治療意愿強烈，難以實現隨機入組，今后將納入無條件進行IAT治療、自愿保守治療的患者作為對照，以更客觀地評估IAT價值；（4）部分OCTA圖像質量低，受限于患者的固視能力，運動偽影難以避免，我們今后將借助非局部均值去噪算法和人工智能等強大的技術方法對圖像進行去噪和深度分析，提高血流密度定量的準確性和可信度。
