視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一種少見的脫髓鞘性中樞神經系統自身免疫性疾病。目前,國際上共有三種單克隆抗體獲批應用于治療水通道蛋白4(AQP4)抗體陽性的NMOSD,包括依庫珠單抗(eculizumab)、伊奈利珠單抗(inebilizumab)和薩特利珠單抗(satralizumab)。2023年5月31日Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm雜志發表了關于這三種單抗類藥物治療AQP4抗體陽性NMOSD的國際德爾菲(Delphi)共識,此共識經24位Delphi小組專家的2輪投票共產生25個條目。伊奈利珠單抗和薩特麗珠單抗已在國內上市,臨床中超適應證藥物包括免疫抑制劑和單抗類藥物,但對于如何應用單抗類藥物和NMOSD的慢性期管理仍存在很大不足。因此,針對該共識進行解讀,重點介紹初始使用單抗類藥物、單抗類藥物和免疫抑制劑之間的轉換,以及特殊人群應用及其安全性,有助于提高眼科及神經內科醫師對NMOSD單抗類藥物的規范性和有效性應用。
引用本文: 李雨雨, 魏世輝, 周歡粉. 水通道蛋白4抗體陽性視神經脊髓炎譜系疾病治療國際共識解讀. 中華眼底病雜志, 2023, 39(7): 525-529. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230621-00281 復制
視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一種少見的、特發性、自身免疫性、嚴重的炎癥性疾病,易復發[1-2]。NMOSD發病率約0.7~10.0/10萬,女性發病率明顯高于男性[3-4]。臨床表現主要包括嚴重的視神經炎和縱向的長節段橫貫性脊髓炎,其中約一半患者發病首先呈現為視神經炎[1]。水通道蛋白4(AQP4)位于中樞神經系統的星形膠質細胞表面,患者體內的AQP4特異性自身抗體通過血腦屏障進入中樞神經系統,引起星形膠質細胞的破壞和繼發性少突膠質細胞的損害,破壞了包繞視神經和脊髓周圍髓鞘的完整性,進而引起顯著的視功能下降和神經系統損害。90%的NMOSD患者可檢測到血清AQP4-IgG陽性,其與NMOSD的發病與轉歸密切相關[2, 5-6],同時也是診斷NMOSD至關重要的生物標志物[7]。NMOSD的治療分為急性期治療和緩解期治療(預防復發治療)[8-9]。多項國際與國內有關NMOSD診斷與治療共識及指南指出:NMOSD任何一次臨床發作均有可能帶來不可逆損傷,對于AQP4-IgG陽性以及AQP4-IgG陰性復發病程的患者,一經診斷應盡快開始免疫抑制劑或單抗類藥物(以下簡稱為單抗)治療,并堅持長程治療[2,10-12]。預防復發治療主要包括免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯、他克莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤,口服類固醇激素,生物制劑包括利妥昔單抗[13]、托珠單抗[14],這些免疫抑制劑和生物制劑均為超適應證用藥。目前在不同國家,有三種生物制劑獲批用于治療成人,或者成人/青少年的AQP4-IgG陽性NMOSD,包括補體C5抑制劑依庫珠單抗[15]、抗CD19單克隆抗體伊奈利珠單抗[16]、白細胞介素(IL)-6受體抑制劑薩特利珠單抗[17]。既往指南或共識中有關治療的推薦只是集中于可以使用哪些藥物,及單獨藥物的使用方法,對于這些獲批適應證的單抗以及和超適應證藥物治療NMOSD之間的轉換并沒有明確的指導意見。
2023年5月31日Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm雜志發表了關于獲批治療AQP4抗體陽性NMOSD的國際德爾菲(Delphi)共識[18],基于文獻、指南等提出一系列有證據的25個條目進行問卷,主要內容包含三種獲批適應證的單抗開始使用的時機、單獨及聯合用藥,特殊人群及用藥安全性,生物標志物及患者預后,目前研究不足等方面。24位來自各國的Delphi小組專家進行投票,投贊成票≥67%即通過此條目[19],<67%需經過修訂進行第二輪投票,最多進行三輪投票(具體成員及具體投票及修訂方法參考原文)。此德爾菲共識共生成25條與AQP4-IgG陽性NMOSD患者使用依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗治療相關的實用的專家建議,涵蓋了較為廣泛的主題,對臨床實踐具有指導意義。
1 有關初始使用依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗的解讀
此共識提出了初次開始使用單抗的時間: AQP4-IgG陽性NMOSD成人患者均可在明確診斷時、首次發作后或現有治療失敗而復發后開始使用依庫珠單抗和伊奈利珠單抗[16, 20];AQP4-IgG陽性NMOSD成人和12歲及以上青少年患者,可在明確診斷、首次發作后或現有治療失敗而復發后開始使用薩特利珠單抗[17, 21]。
影響NMOSD生物治療選擇最重要的因素是療效和安全性,除此之外,疾病的活動性和復發嚴重程度、給藥途徑的可接受性,以及治療對同時合并的疾病是否獲益,都是NMOSD生物治療選擇的重要因素。依庫珠單抗通過靜脈輸注給藥,在初始階段每周一次,維持階段每2周一次。伊奈利珠單抗通過靜脈輸注給藥,初始階段注射2次(間隔2周),后續每6個月進行注射。薩特利珠單抗在初始階段每2周皮下注射一次,此后每4周進行皮下注射。對于首次診斷的AQP4-IgG陽性的NMOSD患者,依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗的選擇可以取決于患者對給藥頻率、給藥途徑的偏好,以及對潛在安全風險的接受程度,包括是否在妊娠期。美國的一項橫斷面調查發現,13%的NMOSD患者關注藥物帶來的不適,11%的患者關注治療的便利性,7%的患者關注藥物對妊娠的影響[22]。
2 有關單獨治療或聯合治療以及藥物轉換的解讀
關于三種單抗的單獨應用和聯合應用,基于單抗聯合免疫抑制劑可能會增加感染風險,專家小組認為應該首選單獨使用單抗;但對于伴有其他全身系統性疾病且正在使用免疫抑制劑的患者,也可以同時聯合應用依庫珠單抗或薩特利珠單抗單抗[17, 20],但應考慮免疫抑制劑的短期和長期安全性和耐受性,聯合治療后,免疫抑制劑應根據單抗作用起效時間逐步緩慢減量。需要注意的是,并未涉及免疫抑制劑和伊奈利珠單抗的聯合使用。
有關藥物的轉換:對于AQP4-IgG陽性的NMOSD患者,在選擇依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗時,一個重要的考慮因素是患者對既往治療的反應,應用三種單抗中的一種并已達到藥效作用時間,如治療失敗,應轉換另一種單抗來替代治療。在治療失敗需要轉換藥物時,不建議選擇相似作用機制的藥物,因為相同作用機制的藥物療效也是相似的。例如,薩特利珠單抗和托珠單抗都是IL-6受體靶向抗體,托珠單抗治療失敗的患者使用薩特利珠單抗治療可能也無效。此外,利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體,伊奈利珠單抗為抗CD19單克隆抗體,雖然抗CD19單抗較抗CD20單抗作用于B細胞的范圍更廣且會作用于漿細胞,但仍認為兩種單抗作用機制相似[23],所以轉換藥物時需考慮選擇其他不同作用機制的藥物,如更換為補體C5抑制劑依庫珠單抗[23]。值得注意的是,患者在應用一種單抗治療后仍復發或出現不良事件需要轉換用藥時,需考慮前一種藥物是否已經達到作用時間;在轉換另一種單抗時,應該考慮到前一種單抗的洗脫時間,否則可能引起嚴重的免疫抑制作用。
有關三種單抗注冊的臨床試驗均未納入非復發的患者,所以尚無臨床數據表明正在使用超適應證的免疫抑制劑(硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和口服類固醇激素)或生物制劑(利妥昔單抗和托珠單抗),而無復發或未發生不耐受的患者需要轉換為依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗。反之,如出現復發,患者需要轉換單抗類藥物以便從治療中獲益。在一項回顧性研究中,116例NMOSD患者接受免疫抑制劑(硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯)治療,約1/3的患者對治療反應不佳,特別是有嚴重發作史的患者,對于這些患者,單獨使用傳統的免疫抑制劑不足以預防復發[24]。此時,增加單抗類生物制劑應該是合理的,聯合治療后,免疫抑制劑應根據單抗作用起效時間逐步緩慢減量。但是仍需要進一步的證據尤其是隨機對照的數據來證實獲批的生物療法聯合傳統免疫抑制劑會獲益,以及評估聯合用藥的風險。
3 有關特殊患者人群以及用藥安全性的解讀
有關特殊人群單抗的使用,包括合并自身免疫性疾病的患者和12歲以上的青少年。同時伴有自身免疫性疾病及其他疾病的患者,考慮到長期口服類固醇激素會增加感染風險[25],加重現有疾病如糖尿病[26]、青光眼[27]、骨質疏松[28],所以在早期轉換為這三種單抗是合適的。薩特利珠單抗可用于12歲以上青少年和成人患者,但基于SAkuraSky試驗[17]只納入了8例青少年患者,因此還需要更大樣本的數據進一步驗證。當出現疾病程度嚴重且薩特利珠單抗不能控制時,可考慮換為依庫珠單抗或者伊奈利珠單抗,其他情況下使用則需要有臨床試驗證據支持。關于妊娠期NMOSD患者使用依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗的數據目前有限,回顧性研究發現妊娠期使用依庫珠單抗未出現嚴重的安全性問題[29-31],但伊奈利珠單抗和薩特利珠單抗的安全性仍未知。仍需進一步研究短期和長期并發癥,以便為患者的計劃生育和治療方法方面提供幫助。
接受依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗治療的AQP4-IgG陽性NMOSD患者應對短期和長期感染進行監測。部分患者應更頻繁地進行臨床監測(每年兩次以上),包括伴有感染風險疾病、青少年、老年人、孕婦和有明顯免疫低下的患者。
AQP4-IgG陽性NMOSD患者應在開始新的生物療法(依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗)之前及時接種所有疫苗,包括新型冠狀病毒疫苗。關于單抗應用的疫苗接種問題,重點提及了腦膜炎球菌疫苗的接種。在PREVENT試驗中,所有使用依庫珠單抗治療的患者均接種了腦膜炎球菌疫苗,在試驗期間患者均未感染腦膜炎球菌[20]。使用依庫珠單抗治療的AQP4-IgG陽性NMOSD患者,應給出詳細的腦膜炎球菌疫苗接種意見,包括接種時間、頻率、加強針時間,是否推薦預防性使用抗生素及使用時長。但是對于新的生物治療對疫苗接種效果的干擾作用尚不明確,可能與托珠單抗、抗CD20單克隆抗體、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯等其他治療類似[32-35]。
4 有關生物標志物的使用和患者生活質量報告結局的解讀
指南中提及了MNOSD患者生物標志物的使用和關于患者生活質量的報告結局。N-MOmentum試驗數據關于生物標志物分析結果顯示,基線時血清膠質纖維酸性蛋白(GFAP)升高與NMOSD發作概率增加顯著相關[36],而發作后血清神經絲輕鏈(NfL)水平與擴展殘疾狀態評分量表(EDSS)顯著相關[37];雖然血清GFAP和血清NfL可作為NMOSD疾病活動性的標志物,但對AQP4-IgG陽性NMOSD患者治療決策是否有益還需要更多證據。
來自臨床試驗的結果尚不能說明依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗可以改善AQP4-IgG陽性NMOSD患者的生活質量[38-39]。專家小組懷疑目前測量患者生活質量方法的可靠性,如36項簡式健康調查和EQ-5D 5;因此,專家組成員一致認為,一種新的針對NMOSD患者報告的結局測量方法需開發以便更準確地評估生物療法對生活質量的影響。
5 中國NMOSD相關指南期待進一步更新
《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)》[10]和《中國脫髓鞘性視神經炎診斷和治療循證指南(2021年)》[11]對于AQP4-IgG陽性NMOSD患者的預防復發治療給出了指導意見,其列出了NMOSD患者可以使用的免疫抑制劑和生物制劑藥物的種類和用法,但并未提及生物制劑單獨使用或聯合使用,以及藥物轉換等臨床關注的焦點問題。
本次共識對此給出了詳細的解答,例如:已經在使用免疫抑制劑的患者在轉換為單抗時可以聯合使用后緩慢減量,但需密切監測安全性;一種單抗治療失敗后,建議轉換為不同作用機制的單抗。生物標志物的使用和患者報告的結局也是《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)》[10]鮮少提及的部分,此次共識提出GFAP和NfL可作為NMOSD疾病活動性的標志物,這也是未來臨床試驗需關注的方向。同時,患者使用生物制劑后生活質量改善狀況也是此共識較中國NMOSD相關共識及指南新納入卻很重要的一部分。
目前,三種單抗中,伊奈利珠單抗和薩特麗珠單抗在我國已獲得批準用于治療AQP4-IgG陽性的NMOSD,且前者已列入醫保,為更多患者臨床獲益提供政策性保障。解讀本共識的目的不止是局限于這三種單抗的使用,也可以將專家共識觀點借鑒于其他超適應證免疫抑制劑和單抗類藥物,如CD20單抗利妥昔單抗、奧法妥木單抗、IL-6受體抑制劑托珠單抗的使用之中。
6 展望
近年來,基于較高的臨床循證證據,生物制劑在NMOSD應用中取得了較為樂觀的治療效果,各種不同作用機制的單克隆抗體如B細胞耗竭劑、精準的免疫靶向治療、補體抑制劑藥物均可應用,但由于使用時間較短,臨床工作者對單克隆抗體藥物的作用和安全性以及使用方法還存在很多疑惑,甚至是在探索階段。但是,毫無疑問,生物制劑治療NMOSD是富有前景的。聚焦于目前研究的不足和未來研究需關注的方向,迫切需要更多臨床及基礎研究進一步探索預測NMOSD復發和疾病演變的生物標志物、基因變異對治療反應的影響[40]、影像學檢查評估疾病復發[41]、生物治療的長期療效和安全性以及12歲以下兒童的應用和不同治療方式的臨床轉換;隨機對照試驗研究以便獲得更多的生物制劑治療NMOSD的數據,國際性NMOSD注冊登記研究也是未來需要關注的方向。需要注意的是,這份有關NMOSD管理的國際共識提供的不是固定的治療標準,而是指導性的建議,隨著最新臨床證據的出現,也在不斷地進行自我更新。
視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一種少見的、特發性、自身免疫性、嚴重的炎癥性疾病,易復發[1-2]。NMOSD發病率約0.7~10.0/10萬,女性發病率明顯高于男性[3-4]。臨床表現主要包括嚴重的視神經炎和縱向的長節段橫貫性脊髓炎,其中約一半患者發病首先呈現為視神經炎[1]。水通道蛋白4(AQP4)位于中樞神經系統的星形膠質細胞表面,患者體內的AQP4特異性自身抗體通過血腦屏障進入中樞神經系統,引起星形膠質細胞的破壞和繼發性少突膠質細胞的損害,破壞了包繞視神經和脊髓周圍髓鞘的完整性,進而引起顯著的視功能下降和神經系統損害。90%的NMOSD患者可檢測到血清AQP4-IgG陽性,其與NMOSD的發病與轉歸密切相關[2, 5-6],同時也是診斷NMOSD至關重要的生物標志物[7]。NMOSD的治療分為急性期治療和緩解期治療(預防復發治療)[8-9]。多項國際與國內有關NMOSD診斷與治療共識及指南指出:NMOSD任何一次臨床發作均有可能帶來不可逆損傷,對于AQP4-IgG陽性以及AQP4-IgG陰性復發病程的患者,一經診斷應盡快開始免疫抑制劑或單抗類藥物(以下簡稱為單抗)治療,并堅持長程治療[2,10-12]。預防復發治療主要包括免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯、他克莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤,口服類固醇激素,生物制劑包括利妥昔單抗[13]、托珠單抗[14],這些免疫抑制劑和生物制劑均為超適應證用藥。目前在不同國家,有三種生物制劑獲批用于治療成人,或者成人/青少年的AQP4-IgG陽性NMOSD,包括補體C5抑制劑依庫珠單抗[15]、抗CD19單克隆抗體伊奈利珠單抗[16]、白細胞介素(IL)-6受體抑制劑薩特利珠單抗[17]。既往指南或共識中有關治療的推薦只是集中于可以使用哪些藥物,及單獨藥物的使用方法,對于這些獲批適應證的單抗以及和超適應證藥物治療NMOSD之間的轉換并沒有明確的指導意見。
2023年5月31日Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm雜志發表了關于獲批治療AQP4抗體陽性NMOSD的國際德爾菲(Delphi)共識[18],基于文獻、指南等提出一系列有證據的25個條目進行問卷,主要內容包含三種獲批適應證的單抗開始使用的時機、單獨及聯合用藥,特殊人群及用藥安全性,生物標志物及患者預后,目前研究不足等方面。24位來自各國的Delphi小組專家進行投票,投贊成票≥67%即通過此條目[19],<67%需經過修訂進行第二輪投票,最多進行三輪投票(具體成員及具體投票及修訂方法參考原文)。此德爾菲共識共生成25條與AQP4-IgG陽性NMOSD患者使用依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗治療相關的實用的專家建議,涵蓋了較為廣泛的主題,對臨床實踐具有指導意義。
1 有關初始使用依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗的解讀
此共識提出了初次開始使用單抗的時間: AQP4-IgG陽性NMOSD成人患者均可在明確診斷時、首次發作后或現有治療失敗而復發后開始使用依庫珠單抗和伊奈利珠單抗[16, 20];AQP4-IgG陽性NMOSD成人和12歲及以上青少年患者,可在明確診斷、首次發作后或現有治療失敗而復發后開始使用薩特利珠單抗[17, 21]。
影響NMOSD生物治療選擇最重要的因素是療效和安全性,除此之外,疾病的活動性和復發嚴重程度、給藥途徑的可接受性,以及治療對同時合并的疾病是否獲益,都是NMOSD生物治療選擇的重要因素。依庫珠單抗通過靜脈輸注給藥,在初始階段每周一次,維持階段每2周一次。伊奈利珠單抗通過靜脈輸注給藥,初始階段注射2次(間隔2周),后續每6個月進行注射。薩特利珠單抗在初始階段每2周皮下注射一次,此后每4周進行皮下注射。對于首次診斷的AQP4-IgG陽性的NMOSD患者,依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗的選擇可以取決于患者對給藥頻率、給藥途徑的偏好,以及對潛在安全風險的接受程度,包括是否在妊娠期。美國的一項橫斷面調查發現,13%的NMOSD患者關注藥物帶來的不適,11%的患者關注治療的便利性,7%的患者關注藥物對妊娠的影響[22]。
2 有關單獨治療或聯合治療以及藥物轉換的解讀
關于三種單抗的單獨應用和聯合應用,基于單抗聯合免疫抑制劑可能會增加感染風險,專家小組認為應該首選單獨使用單抗;但對于伴有其他全身系統性疾病且正在使用免疫抑制劑的患者,也可以同時聯合應用依庫珠單抗或薩特利珠單抗單抗[17, 20],但應考慮免疫抑制劑的短期和長期安全性和耐受性,聯合治療后,免疫抑制劑應根據單抗作用起效時間逐步緩慢減量。需要注意的是,并未涉及免疫抑制劑和伊奈利珠單抗的聯合使用。
有關藥物的轉換:對于AQP4-IgG陽性的NMOSD患者,在選擇依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗時,一個重要的考慮因素是患者對既往治療的反應,應用三種單抗中的一種并已達到藥效作用時間,如治療失敗,應轉換另一種單抗來替代治療。在治療失敗需要轉換藥物時,不建議選擇相似作用機制的藥物,因為相同作用機制的藥物療效也是相似的。例如,薩特利珠單抗和托珠單抗都是IL-6受體靶向抗體,托珠單抗治療失敗的患者使用薩特利珠單抗治療可能也無效。此外,利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體,伊奈利珠單抗為抗CD19單克隆抗體,雖然抗CD19單抗較抗CD20單抗作用于B細胞的范圍更廣且會作用于漿細胞,但仍認為兩種單抗作用機制相似[23],所以轉換藥物時需考慮選擇其他不同作用機制的藥物,如更換為補體C5抑制劑依庫珠單抗[23]。值得注意的是,患者在應用一種單抗治療后仍復發或出現不良事件需要轉換用藥時,需考慮前一種藥物是否已經達到作用時間;在轉換另一種單抗時,應該考慮到前一種單抗的洗脫時間,否則可能引起嚴重的免疫抑制作用。
有關三種單抗注冊的臨床試驗均未納入非復發的患者,所以尚無臨床數據表明正在使用超適應證的免疫抑制劑(硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和口服類固醇激素)或生物制劑(利妥昔單抗和托珠單抗),而無復發或未發生不耐受的患者需要轉換為依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗。反之,如出現復發,患者需要轉換單抗類藥物以便從治療中獲益。在一項回顧性研究中,116例NMOSD患者接受免疫抑制劑(硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯)治療,約1/3的患者對治療反應不佳,特別是有嚴重發作史的患者,對于這些患者,單獨使用傳統的免疫抑制劑不足以預防復發[24]。此時,增加單抗類生物制劑應該是合理的,聯合治療后,免疫抑制劑應根據單抗作用起效時間逐步緩慢減量。但是仍需要進一步的證據尤其是隨機對照的數據來證實獲批的生物療法聯合傳統免疫抑制劑會獲益,以及評估聯合用藥的風險。
3 有關特殊患者人群以及用藥安全性的解讀
有關特殊人群單抗的使用,包括合并自身免疫性疾病的患者和12歲以上的青少年。同時伴有自身免疫性疾病及其他疾病的患者,考慮到長期口服類固醇激素會增加感染風險[25],加重現有疾病如糖尿病[26]、青光眼[27]、骨質疏松[28],所以在早期轉換為這三種單抗是合適的。薩特利珠單抗可用于12歲以上青少年和成人患者,但基于SAkuraSky試驗[17]只納入了8例青少年患者,因此還需要更大樣本的數據進一步驗證。當出現疾病程度嚴重且薩特利珠單抗不能控制時,可考慮換為依庫珠單抗或者伊奈利珠單抗,其他情況下使用則需要有臨床試驗證據支持。關于妊娠期NMOSD患者使用依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗的數據目前有限,回顧性研究發現妊娠期使用依庫珠單抗未出現嚴重的安全性問題[29-31],但伊奈利珠單抗和薩特利珠單抗的安全性仍未知。仍需進一步研究短期和長期并發癥,以便為患者的計劃生育和治療方法方面提供幫助。
接受依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗治療的AQP4-IgG陽性NMOSD患者應對短期和長期感染進行監測。部分患者應更頻繁地進行臨床監測(每年兩次以上),包括伴有感染風險疾病、青少年、老年人、孕婦和有明顯免疫低下的患者。
AQP4-IgG陽性NMOSD患者應在開始新的生物療法(依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗)之前及時接種所有疫苗,包括新型冠狀病毒疫苗。關于單抗應用的疫苗接種問題,重點提及了腦膜炎球菌疫苗的接種。在PREVENT試驗中,所有使用依庫珠單抗治療的患者均接種了腦膜炎球菌疫苗,在試驗期間患者均未感染腦膜炎球菌[20]。使用依庫珠單抗治療的AQP4-IgG陽性NMOSD患者,應給出詳細的腦膜炎球菌疫苗接種意見,包括接種時間、頻率、加強針時間,是否推薦預防性使用抗生素及使用時長。但是對于新的生物治療對疫苗接種效果的干擾作用尚不明確,可能與托珠單抗、抗CD20單克隆抗體、硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯等其他治療類似[32-35]。
4 有關生物標志物的使用和患者生活質量報告結局的解讀
指南中提及了MNOSD患者生物標志物的使用和關于患者生活質量的報告結局。N-MOmentum試驗數據關于生物標志物分析結果顯示,基線時血清膠質纖維酸性蛋白(GFAP)升高與NMOSD發作概率增加顯著相關[36],而發作后血清神經絲輕鏈(NfL)水平與擴展殘疾狀態評分量表(EDSS)顯著相關[37];雖然血清GFAP和血清NfL可作為NMOSD疾病活動性的標志物,但對AQP4-IgG陽性NMOSD患者治療決策是否有益還需要更多證據。
來自臨床試驗的結果尚不能說明依庫珠單抗、伊奈利珠單抗或薩特利珠單抗可以改善AQP4-IgG陽性NMOSD患者的生活質量[38-39]。專家小組懷疑目前測量患者生活質量方法的可靠性,如36項簡式健康調查和EQ-5D 5;因此,專家組成員一致認為,一種新的針對NMOSD患者報告的結局測量方法需開發以便更準確地評估生物療法對生活質量的影響。
5 中國NMOSD相關指南期待進一步更新
《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)》[10]和《中國脫髓鞘性視神經炎診斷和治療循證指南(2021年)》[11]對于AQP4-IgG陽性NMOSD患者的預防復發治療給出了指導意見,其列出了NMOSD患者可以使用的免疫抑制劑和生物制劑藥物的種類和用法,但并未提及生物制劑單獨使用或聯合使用,以及藥物轉換等臨床關注的焦點問題。
本次共識對此給出了詳細的解答,例如:已經在使用免疫抑制劑的患者在轉換為單抗時可以聯合使用后緩慢減量,但需密切監測安全性;一種單抗治療失敗后,建議轉換為不同作用機制的單抗。生物標志物的使用和患者報告的結局也是《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)》[10]鮮少提及的部分,此次共識提出GFAP和NfL可作為NMOSD疾病活動性的標志物,這也是未來臨床試驗需關注的方向。同時,患者使用生物制劑后生活質量改善狀況也是此共識較中國NMOSD相關共識及指南新納入卻很重要的一部分。
目前,三種單抗中,伊奈利珠單抗和薩特麗珠單抗在我國已獲得批準用于治療AQP4-IgG陽性的NMOSD,且前者已列入醫保,為更多患者臨床獲益提供政策性保障。解讀本共識的目的不止是局限于這三種單抗的使用,也可以將專家共識觀點借鑒于其他超適應證免疫抑制劑和單抗類藥物,如CD20單抗利妥昔單抗、奧法妥木單抗、IL-6受體抑制劑托珠單抗的使用之中。
6 展望
近年來,基于較高的臨床循證證據,生物制劑在NMOSD應用中取得了較為樂觀的治療效果,各種不同作用機制的單克隆抗體如B細胞耗竭劑、精準的免疫靶向治療、補體抑制劑藥物均可應用,但由于使用時間較短,臨床工作者對單克隆抗體藥物的作用和安全性以及使用方法還存在很多疑惑,甚至是在探索階段。但是,毫無疑問,生物制劑治療NMOSD是富有前景的。聚焦于目前研究的不足和未來研究需關注的方向,迫切需要更多臨床及基礎研究進一步探索預測NMOSD復發和疾病演變的生物標志物、基因變異對治療反應的影響[40]、影像學檢查評估疾病復發[41]、生物治療的長期療效和安全性以及12歲以下兒童的應用和不同治療方式的臨床轉換;隨機對照試驗研究以便獲得更多的生物制劑治療NMOSD的數據,國際性NMOSD注冊登記研究也是未來需要關注的方向。需要注意的是,這份有關NMOSD管理的國際共識提供的不是固定的治療標準,而是指導性的建議,隨著最新臨床證據的出現,也在不斷地進行自我更新。