引用本文： 孫傳賓, 馬志瓊. 繼發于眼外惡性腫瘤的浸潤性視神經病變的臨床和影像學特征. 中華眼底病雜志, 2023, 39(6): 476-482. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221116-00613 復制
浸潤性視神經病變（ION）臨床罕見，是以視神經及其鞘內腫瘤細胞或炎癥細胞浸潤為組織病理學特征的視神經病變，其病因包括原發性和繼發性視神經腫瘤、自身免疫性炎癥和病原微生物感染[1-3]。視神經膠質瘤和視盤黑色素細胞瘤等原發性視神經腫瘤引起的ION，在病變早期對視力無明顯影響，且進展非常緩慢，臨床上仔細檢查和定期隨訪則不易誤診。但眼外惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION，發病后即可在較短時間內引起視力顯著下降，若診斷和治療不及時，則會導致不可逆性視力喪失[1, 3-10]。目前，國內外尚缺乏關于眼外惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION臨床和影像學特征研究，僅有ION散在病例報告[1, 4-9]。本研究比較了一組繼發于眼外惡性腫瘤的ION患者和繼發于顱內轉移癌的早期視盤水腫（EP）患者的臨床和影像學檢查資料，以總結并評價繼發于眼外惡性腫瘤的ION患者的臨床和影像學特征。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經浙江大學醫學院附屬第二醫院倫理委員會審核批準［批件號：（2020）倫審研第（0189）號］；遵循《赫爾辛基宣言》原則；患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2017年1月至2022年10月于浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心神經眼科門診檢查確診的繼發于眼外惡性腫瘤的ION患者20例26只眼和繼發于顱內轉移癌的EP患者16例32只眼納入本研究。
繼發于眼外惡性腫瘤的ION納入標準：（1）視覺癥狀：周邊視野遮擋或中心視力下降，且呈亞急性或急性進行性加重；（2）眼底檢查視盤水腫，少數早期患者視盤可正常；（3）視野檢查表現為周邊視野缺損，逐漸向心性擴展至管狀視野或彌漫性光敏感度降低，少數早期患者視野檢查可正常；（4）眼眶核磁共振成像（MRI）檢查視神經增粗，伴有鞘膜和（或）視神經實質強化；（5）有眼外惡性腫瘤的臨床、影像學和組織病理學檢查證據；（6）實驗室檢查血清和腦脊液中無病原微生物感染；（7）腦脊液顯微鏡下檢測到惡性腫瘤細胞；（8）臨床上疑診為視神經炎或視神經周圍炎者，糖皮質激素沖擊治療后，視力、眼底和MRI檢查表現無明顯改善，甚至逐漸加重，且血清水通道蛋白4抗體和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體檢測結果均為陰性[1-3, 8]。
繼發于顱內轉移癌的EP納入標準：（1）視覺癥狀：反復發作的一過性黑矇和（或）復視，但中心視力無下降；（2）眼底檢查視盤水腫，可呈輕度水腫、無明顯隆起，或中重度水腫伴顯著隆起；（3）視野檢查正常或僅表現為生理盲點擴大；（4）眼眶或顱腦MRI檢查示顱內占位病灶伴明顯強化，以及視神經增粗和鞘膜間隙增寬，但不伴有視神經實質或鞘膜強化；（5）有眼外惡性腫瘤的臨床、影像學和組織病理學檢查證據；（6）實驗室檢查血清和腦脊液中無病原微生物感染；（7）腦脊液顯微鏡下檢測到腫瘤細胞[1-3, 8-10]。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、眼底彩色照相、眼眶和（或）顱腦MRI檢查。行視野檢查54只眼，其中ION、EP分別為22、32只眼。眼底彩色照相檢查采用日本Canon公司CX-1型免散瞳眼底照相機進行；視野檢查采用瑞士Haag-Streit公司Octopus Perimeter 900視野計，按照青光眼標準檢查程序進行檢查。眼眶MRI檢查采用美國通用電氣公司MR750 3.0T核磁共振儀進行，按照眼眶MRI檢查序列，包括T1加權像、T2加權像、脂肪抑制序列和T1加權像造影劑增強序列，掃描層厚2～3 mm。
所有患者眼部病變診斷明確前，其原發性惡性腫瘤病情均處于進展或惡化階段。ION或EP診斷明確后，患者均轉診至相應專科或腫瘤科，根據惡性腫瘤類型和病灶部位給予腫瘤切除、化學藥物治療（化療）、放射治療（放療）和生物制劑靶向治療等。惡性腫瘤顱內轉移繼發顱內高壓和視盤水腫患者，經積極抗腫瘤治療后顱內壓仍控制不佳者，給予腦脊液分流手術。ION患者經全身抗腫瘤治療效果不佳，視力和眼底改變持續惡化者，給予視神經鞘內注射甲氨蝶呤單獨或聯合阿糖胞苷治療，和（或）視神經病灶立體定向放療。
回顧分析繼發于眼外惡性腫瘤的ION患者和繼發于顱內轉移癌的EP患者的臨床和影像學特征。
2 結果
2.1 一般臨床資料
ION患者20例26只眼中，男性13例16只眼，女性7例10只眼；年齡（52.8±16.9）（24～89）歲。原發性惡性腫瘤為血液系統惡性腫瘤10例，其中大B細胞淋巴瘤、鼻腔NK/T細胞淋巴瘤、小腸T細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病和慢性粒細胞白血病分別3、2、1、2、1、1例；眼眶周圍惡性腫瘤7例，其中鼻咽癌、鼻腔NK/T細胞淋巴瘤、上頜竇癌、篩竇惡性腫瘤和篩、蝶竇惡性腫瘤分別為2、2、1、1、1例；肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌分別為2、1、1、1例。其中2例鼻腔淋巴瘤患者同時記入血液系統惡性腫瘤及眼眶周圍惡性腫瘤。既往有全身或眼眶周圍惡性腫瘤病史者16例，其中患者自訴已“臨床治愈”4例（大B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞白血病、鼻腔NK/T細胞淋巴瘤各1例），已經停止抗腫瘤治療半年至2年；新發現惡性腫瘤4例，其中大B細胞淋巴瘤、鼻咽癌、鼻腔NK/T細胞淋巴瘤和篩、蝶竇惡性腫瘤各1例。合并顱內轉移灶和（或）癌性腦膜炎7例，其中肺癌、大B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病、乳腺癌和篩、蝶竇惡性腫瘤分別為2、1、1、1、1、1例；合并視交叉受累1例，為鼻咽癌患者。合并癌性腦膜炎者均合并頭痛，甚至劇烈頭痛。既往診斷為視神經炎15例，其中接受糖皮質激素治療12例。治療期間視力仍持續進行性下降10例；治療期間視力短暫改善，隨即再次下降并持續進行性加重2例，再次加大糖皮質激素劑量治療亦無改善。
EP患者16例32只眼中，男性5例10只眼，女性11例22只眼；年齡（47.9±12.3）（25～66）歲。既往均有惡性腫瘤病史。原發性惡性腫瘤為肺癌、乳腺癌、白血病、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌分別為7、2、2、2、1、1、1例。合并頭痛和耳鳴10例。
2.2 視覺癥狀
ION 26只眼中，就診時主訴視物模糊或周邊視野遮擋且進行性加重18例20只眼；無明顯視覺癥狀2例2只眼，眼科會診常規檢查發現視盤水腫，進一步檢查確診ION。有視覺癥狀的18例中，4例患者發病眼的對側眼（4只眼）就診時無明顯視覺癥狀，根據其眼底和眼眶MRI檢查特征性表現，結合腦脊液檢測到惡性腫瘤細胞，診斷為ION。
EP 32只眼中，就診時主訴反復發作的一過性黑矇14例28只眼；主訴水平復視2例4只眼。一過性黑矇多在體位改變時出現，每次持續數秒至數十秒，可自行緩解。復視早期呈間歇性，其后逐漸發展為持續性。末次隨訪時，32只眼中，視覺癥狀改善或消失20只眼；視覺癥狀無改善或加重12只眼。
2.3 視力
ION 26只眼中，就診時BCVA為無光感～1.0，中位數0.3，其中光感、無光感4只眼。確診ION時視神經受累情況已經較為嚴重或抗腫瘤治療效果不佳14只眼，治療期間視力持續下降，其中繼發急性視網膜中央動脈阻塞（CRAO） 2只眼，BCVA無光感。確診ION時視神經受累較輕12只眼，經積極抗腫瘤治療后BCVA保持穩定和改善分別為8、4只眼。
EP 32只眼，就診時BCVA為0.8～1.5，中位數1.0。隨診期間所有EP患眼視力保持穩定。
2.4 眼底檢查結果
ION 26只眼中，視盤水腫（圖1）19只眼。其中，合并視盤周圍（盤周）視網膜靜脈擴張、紆曲，以及盤周視網膜水腫、出血和硬性滲出3只眼；后極部視網膜下黃白色斑點狀浸潤灶2只眼。視盤未見明顯異常7只眼。視盤水腫19只眼中，治療期間繼發急性CRAO 2只眼，后極部彌漫性視網膜水腫和黃斑櫻桃紅。
圖1
淋巴瘤繼發浸潤性視神經病變患者彩色眼底像 患者男，43歲。左眼視力喪失5 d，小腸T細胞淋巴瘤化學藥物治療中。初診時右眼、左眼視力分別為1.0、無光感；初診后27 d，雙眼視力無光感。1A、1B分別示右眼、左眼初診時，右眼視盤輕度水腫，無明顯隆起；左眼視盤高度水腫、隆起，視盤表面及視盤周圍（盤周）視網膜片狀出血和硬性滲出。1C、1D分別示右眼、左眼初診后27 d，右眼視盤重度水腫伴盤周和后極部視網膜出血，視網膜靜脈明顯紆曲、擴張；左眼視盤重度水腫、表面出血，后極部視網膜彌漫性水腫、斑片狀出血和硬性滲出
EP 32只眼均表現為視盤充血水腫。其中，視盤輕度充血、水腫5只眼，不伴有視盤隆起或視網膜靜脈紆曲、擴張；視盤中、重度充血、水腫（圖2）27只眼，伴有視盤明顯隆起和不同程度視網膜靜脈紆曲、擴張，伴或不伴視盤表面出血和棉絨斑，以及盤周視網膜水腫、放射狀皺褶和硬性滲出。
圖2
肺癌顱內轉移繼發視盤水腫患者彩色眼底像 患者男，49歲。雙眼視物模糊伴反復一過性黑矇1個月，既往無全身病史，CT檢查肺部占位病灶，最終確診肺癌伴腦轉移；雙眼視力1.0。2A、2B分別示右眼、左眼，右眼視盤高度水腫、隆起，視盤周圍（盤周）視網膜片狀出血和棉絨斑；左眼視盤中度水腫、輕度隆起，盤周視網膜放射狀出血
2.5 視野檢查結果
行視野檢查的ION 22只眼中，正常或生理盲點輕度擴大3只眼；弓形暗點（圖3）4只眼；環形暗點6只眼；管狀視野或全周視野向心性收縮6只眼；彌漫性光敏感度下降3只眼。EP患眼視野檢查均表現為正常或生理盲點輕度擴大（圖4）。
圖3
鼻咽癌局部侵犯繼發浸潤性視神經病變患者視野檢查像 患者女，53歲。雙眼視物模糊3個月, 鼻咽癌放射治療后2年。3A、3B分別示右眼、左眼初診時，雙眼散在局限性視野缺損（黑箭）；3C、3D分別示右眼、左眼初診后6個月，雙眼視野缺損范圍向心性擴大呈環形（3C）和弓形暗點（3D）
圖4
肺癌顱內轉移繼發視盤水腫患者（圖2患者）視野檢查像 4A示左眼，視野正常；4B示右眼，生理盲點輕度擴大
2.6 眼眶MRI檢查結果
ION患眼，T2加權像視神經彌漫性或局限性增粗，伴或不伴鞘膜間隙增寬；T1加權像造影劑增強序列可見視神經鞘膜強化，其中軸位像示視神經呈雙軌樣強化（雙軌征），冠狀位像示視神經呈環形強化（袖套征），但視神經實質無明顯增粗或強化（圖5）。其中，繼發于全身性惡性腫瘤的13例17只眼中，合并眼外肌等眶內軟組織浸潤改變1例1只眼；繼發于眼眶周圍惡性腫瘤的7例9只眼，均可見與眶周原發性惡性腫瘤相延續、且累及視神經的軟組織腫物（圖6）。合并癌性腦膜炎的4例6只眼，均可見腦膜局灶性或彌漫性增厚和強化；合并顱內轉移灶的4例4只眼，均可見腦實質內散在分布的點狀或灶狀長T2信號病灶伴強化。
圖5
淋巴瘤繼發浸潤性視神經病變患者（圖1患者）眼眶核磁共振成像檢查像 5A示T2加權像，雙眼視神經增粗，右眼視神經鞘膜間隙增寬。5B、5C示T1加權像造影劑增強序列，矢狀位可見視神經鞘膜強化呈雙軌征（5B）；冠狀位可見左眼視神經鞘膜增粗和明顯強化，右眼視神經鞘膜輕度強化，呈袖套征（5C）；雙眼視神經實質無明顯增粗或強化
圖6
鼻咽癌局部侵犯繼發浸潤性視神經病變患者（圖3患者）眼眶核磁共振成像檢查像 6A～6C示T1、T2加權像，T1加權像可見鼻咽部軟組織腫物（白箭）累及顱底、眶下壁和蝶竇（6A，6B）, 并與增粗的視神經在視交叉前緣分界不清（6B）；T2加權像可見雙眼視神經鞘膜間隙增寬（白箭），左眼視神經與軟組織腫物（白箭頭）在視交叉前緣分界不清（6C）。6D示T1加權像造影劑增強序列，可見軟組織腫物（白箭頭）與雙眼視神經（白箭）局限性強化，分界不清
EP患眼，T2加權像視神經增粗和鞘膜間隙增寬，以及腦實質內大小不等占位性病灶，后者周圍腦組織受壓水腫和中線移位；T1加權像造影劑增強序列可見顱內占位病灶不同程度強化，但顱內占位病灶周圍水腫的腦組織無明顯強化（圖7）。
圖7
肺癌顱內轉移繼發視盤水腫患者（圖2患者）眼眶核磁共振成像檢查像 7A、7B分別示T2加權像冠狀位、軸位，雙眼視神經鞘膜間隙增寬，視神經實質無異常。7C、7D分別示T1、T2加權像，左側額葉腦組織廣泛水腫伴中線移位（白箭）。7E示T1加權像造影劑增強序列，可見位于腦組織水腫區中央的小圓形占位病灶伴明顯強化（白箭）
2.7 患者全身情況隨訪
隨訪期間，ION患者20例中，因全身病情持續惡化死亡4例；全身病情逐漸緩解或穩定16例。EP患者16例中，因全身情況惡化死亡2例；顱內病灶逐漸消退或縮小10例；顱內病灶無明顯消退，甚至加重4例，患者拒絕進一步治療，目前仍在隨訪中。
3 討論
由于ION臨床罕見，因而ION通常作為視神經周圍炎或視神經炎的鑒別診斷而被提及[1, 4-9, 11-12]。實際上部分惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION，臨床上首先診斷為視神經炎，經糖皮質激素治療無效，甚至視力持續下降后，才進一步行全身腫瘤排除檢查，或經腰椎穿刺腦脊液檢查到惡性腫瘤細胞，甚至需借助視神經活組織檢查，才最終確診為ION[1, 4-9, 11, 13-20]。ION誤診為視神經炎，不僅會延誤患者治療、導致視力不可逆性喪失，還讓患者不必要地面臨糖皮質激素治療副作用風險。因此，進一步總結和評價ION的臨床表現和影像學檢查特征，對于規范ION的診斷和治療，具有極其重要的臨床意義。
本研究多數ION患者就診時視力已很差，這可能與多數患者（15/20）最初誤診為視神經炎而導致全身抗腫瘤治療延誤和ION病情持續加重有關。盡管多數ION患者（16/20）發病前已經有明確的惡性腫瘤病史，但是仍有少數ION患者（4/20）以全身性或眼眶周圍惡性腫瘤首發表現發病。而且，對于部分已經“臨床治愈”的全身惡性腫瘤，尤其是血液系統惡性腫瘤，ION可能是其復發的首發和唯一臨床表現。上述發現在既往文獻也有散在病例報道[1, 13-20]。因此，ION的早期診斷，也有助于眼外惡性腫瘤和（或）其復發的早發現、早診斷和早治療，對于眼外惡性腫瘤，尤其是血液系統惡性腫瘤的診斷、療效評估和復發監測具有重要意義。
本研究結果顯示，盡管ION和EP患者眼底均表現為視盤水腫，但兩者視功能損害和眼眶MRI檢查表現并不一致，因此，臨床上兩者鑒別并不困難。但是，少數惡性腫瘤全身轉移患者可能出現ION和EP同時存在的情況，即雙眼視盤均明顯或高度水腫，但MRI檢查顯示視神經鞘膜強化和顱腦轉移癌病灶；或者一只眼表現為ION，對側眼表現為惡性腫瘤顱內轉移或腦膜浸潤引起顱內高壓所致的視盤水腫[1, 8]。仔細區分ION和EP，有助于協助明確是否存在惡性腫瘤顱內轉移或腦膜浸潤，從而幫助神經外科或腫瘤科醫師制訂適當而副作用較小的抗腫瘤治療方案。
本研究結果顯示，ION患者就診時眼底檢查表現為視盤水腫者19只眼，其中3只眼合并盤周視網膜或視網膜下浸潤病灶，但仍有7只眼眼底檢查未見明顯異常，其原因可能與視神經惡性腫瘤浸潤部位比較靠后或病變進展相對緩慢有關[1, 8]。本研究同時發現，極少數病情持續進展的ION患者可在治療期間，突然繼發急性CRAO而致視力急劇降至無光感。既往文獻也有類似報道[1, 8, 21]。上述發現提示，ION的早期診斷和及時、準確治療，對于挽救患眼視功能，避免不可逆性視力喪失具有特別重要的意義。
全身性惡性腫瘤患者出現視神經病變時，還應注意排除副腫瘤性視神經病變（PON）。PON是由惡性腫瘤引起的遠達性、非浸潤性視神經炎樣病變[8, 22]。目前推測其發病可能和腫瘤所分泌成分或者腫瘤組織本身，與視神經組織共同表達同一抗原有關。部分PON患者血清中可以檢測到抗Hu和抗CV2/CRMP5等副腫瘤綜合征抗體支持上述觀點[8, 22]。但是，也有部分臨床表現典型的PON患者的血清副腫瘤綜合征抗體檢測結果始終呈陰性，提示患者血清中可能存在目前未知的其他副腫瘤綜合征抗體[8]。PON典型臨床表現為雙眼亞急性或急性視力下降，眼底檢查呈視盤充血水腫，視野檢查呈巨大中心暗點或周邊視野缺損，眼眶MRI表現為視神經增粗和強化，與視神經炎、視神經周圍炎和ION相似。PON患者視力預后往往不佳，單純糖皮質激素沖擊治療效果很差，治療上應首先考慮原發惡性腫瘤的治療，部分患者在原發惡性腫瘤治愈后，眼部病變自行緩解或消退[8, 22]。與ION進行性加重的自然病程不同，PON在自然病程上與視神經炎相似，通常在發病3個月后病情穩定，視盤變蒼白。
本研究結果表明，全身性或眼眶周圍惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION需要多學科協作以明確診斷，而且，早期診斷和及時、準確治療可以顯著改善ION患者的視功能和全身病情[1, 23-26]。本組多數ION患眼視力預后不佳，其原因除多數患者曾誤診為視神經炎，治療延誤導致視力不可逆性喪失外，也與神經外（內）科、腫瘤科或血液科專家等對ION病變嚴重程度認識不夠，以及部分患者不愿意配合，導致ION局部治療過晚有關。對于經積極全身抗腫瘤治療后，ION仍持續進行性加重者，應注意繼發急性CRAO的可能性，后者可導致不可逆性視力喪失[1, 8, 21]。本組2例ION患者經全身抗腫瘤聯合視神經鞘內甲氨蝶呤注射治療后病情緩解，視力長期保持穩定。但也有2例ION患者全身抗腫瘤治療效果不佳，病情持續進展，因患者拒絕視神經鞘內藥物注射而繼發急性CRAO，導致視力喪失。因此，對于ION和EP患者，應定期、持續監測其視力、視野、視盤水腫和視神經MRI檢查變化，并及時與相關專科專家交流和溝通，以保護并促進患者視功能和全身病情改善或穩定[1, 8]。
浸潤性視神經病變（ION）臨床罕見，是以視神經及其鞘內腫瘤細胞或炎癥細胞浸潤為組織病理學特征的視神經病變，其病因包括原發性和繼發性視神經腫瘤、自身免疫性炎癥和病原微生物感染[1-3]。視神經膠質瘤和視盤黑色素細胞瘤等原發性視神經腫瘤引起的ION，在病變早期對視力無明顯影響，且進展非常緩慢，臨床上仔細檢查和定期隨訪則不易誤診。但眼外惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION，發病后即可在較短時間內引起視力顯著下降，若診斷和治療不及時，則會導致不可逆性視力喪失[1, 3-10]。目前，國內外尚缺乏關于眼外惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION臨床和影像學特征研究，僅有ION散在病例報告[1, 4-9]。本研究比較了一組繼發于眼外惡性腫瘤的ION患者和繼發于顱內轉移癌的早期視盤水腫（EP）患者的臨床和影像學檢查資料，以總結并評價繼發于眼外惡性腫瘤的ION患者的臨床和影像學特征。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經浙江大學醫學院附屬第二醫院倫理委員會審核批準［批件號：（2020）倫審研第（0189）號］；遵循《赫爾辛基宣言》原則；患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2017年1月至2022年10月于浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心神經眼科門診檢查確診的繼發于眼外惡性腫瘤的ION患者20例26只眼和繼發于顱內轉移癌的EP患者16例32只眼納入本研究。
繼發于眼外惡性腫瘤的ION納入標準：（1）視覺癥狀：周邊視野遮擋或中心視力下降，且呈亞急性或急性進行性加重；（2）眼底檢查視盤水腫，少數早期患者視盤可正常；（3）視野檢查表現為周邊視野缺損，逐漸向心性擴展至管狀視野或彌漫性光敏感度降低，少數早期患者視野檢查可正常；（4）眼眶核磁共振成像（MRI）檢查視神經增粗，伴有鞘膜和（或）視神經實質強化；（5）有眼外惡性腫瘤的臨床、影像學和組織病理學檢查證據；（6）實驗室檢查血清和腦脊液中無病原微生物感染；（7）腦脊液顯微鏡下檢測到惡性腫瘤細胞；（8）臨床上疑診為視神經炎或視神經周圍炎者，糖皮質激素沖擊治療后，視力、眼底和MRI檢查表現無明顯改善，甚至逐漸加重，且血清水通道蛋白4抗體和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體檢測結果均為陰性[1-3, 8]。
繼發于顱內轉移癌的EP納入標準：（1）視覺癥狀：反復發作的一過性黑矇和（或）復視，但中心視力無下降；（2）眼底檢查視盤水腫，可呈輕度水腫、無明顯隆起，或中重度水腫伴顯著隆起；（3）視野檢查正常或僅表現為生理盲點擴大；（4）眼眶或顱腦MRI檢查示顱內占位病灶伴明顯強化，以及視神經增粗和鞘膜間隙增寬，但不伴有視神經實質或鞘膜強化；（5）有眼外惡性腫瘤的臨床、影像學和組織病理學檢查證據；（6）實驗室檢查血清和腦脊液中無病原微生物感染；（7）腦脊液顯微鏡下檢測到腫瘤細胞[1-3, 8-10]。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、眼底彩色照相、眼眶和（或）顱腦MRI檢查。行視野檢查54只眼，其中ION、EP分別為22、32只眼。眼底彩色照相檢查采用日本Canon公司CX-1型免散瞳眼底照相機進行；視野檢查采用瑞士Haag-Streit公司Octopus Perimeter 900視野計，按照青光眼標準檢查程序進行檢查。眼眶MRI檢查采用美國通用電氣公司MR750 3.0T核磁共振儀進行，按照眼眶MRI檢查序列，包括T1加權像、T2加權像、脂肪抑制序列和T1加權像造影劑增強序列，掃描層厚2～3 mm。
所有患者眼部病變診斷明確前，其原發性惡性腫瘤病情均處于進展或惡化階段。ION或EP診斷明確后，患者均轉診至相應專科或腫瘤科，根據惡性腫瘤類型和病灶部位給予腫瘤切除、化學藥物治療（化療）、放射治療（放療）和生物制劑靶向治療等。惡性腫瘤顱內轉移繼發顱內高壓和視盤水腫患者，經積極抗腫瘤治療后顱內壓仍控制不佳者，給予腦脊液分流手術。ION患者經全身抗腫瘤治療效果不佳，視力和眼底改變持續惡化者，給予視神經鞘內注射甲氨蝶呤單獨或聯合阿糖胞苷治療，和（或）視神經病灶立體定向放療。
回顧分析繼發于眼外惡性腫瘤的ION患者和繼發于顱內轉移癌的EP患者的臨床和影像學特征。
2 結果
2.1 一般臨床資料
ION患者20例26只眼中，男性13例16只眼，女性7例10只眼；年齡（52.8±16.9）（24～89）歲。原發性惡性腫瘤為血液系統惡性腫瘤10例，其中大B細胞淋巴瘤、鼻腔NK/T細胞淋巴瘤、小腸T細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病和慢性粒細胞白血病分別3、2、1、2、1、1例；眼眶周圍惡性腫瘤7例，其中鼻咽癌、鼻腔NK/T細胞淋巴瘤、上頜竇癌、篩竇惡性腫瘤和篩、蝶竇惡性腫瘤分別為2、2、1、1、1例；肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌分別為2、1、1、1例。其中2例鼻腔淋巴瘤患者同時記入血液系統惡性腫瘤及眼眶周圍惡性腫瘤。既往有全身或眼眶周圍惡性腫瘤病史者16例，其中患者自訴已“臨床治愈”4例（大B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、慢性粒細胞白血病、鼻腔NK/T細胞淋巴瘤各1例），已經停止抗腫瘤治療半年至2年；新發現惡性腫瘤4例，其中大B細胞淋巴瘤、鼻咽癌、鼻腔NK/T細胞淋巴瘤和篩、蝶竇惡性腫瘤各1例。合并顱內轉移灶和（或）癌性腦膜炎7例，其中肺癌、大B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病、乳腺癌和篩、蝶竇惡性腫瘤分別為2、1、1、1、1、1例；合并視交叉受累1例，為鼻咽癌患者。合并癌性腦膜炎者均合并頭痛，甚至劇烈頭痛。既往診斷為視神經炎15例，其中接受糖皮質激素治療12例。治療期間視力仍持續進行性下降10例；治療期間視力短暫改善，隨即再次下降并持續進行性加重2例，再次加大糖皮質激素劑量治療亦無改善。
EP患者16例32只眼中，男性5例10只眼，女性11例22只眼；年齡（47.9±12.3）（25～66）歲。既往均有惡性腫瘤病史。原發性惡性腫瘤為肺癌、乳腺癌、白血病、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌分別為7、2、2、2、1、1、1例。合并頭痛和耳鳴10例。
2.2 視覺癥狀
ION 26只眼中，就診時主訴視物模糊或周邊視野遮擋且進行性加重18例20只眼；無明顯視覺癥狀2例2只眼，眼科會診常規檢查發現視盤水腫，進一步檢查確診ION。有視覺癥狀的18例中，4例患者發病眼的對側眼（4只眼）就診時無明顯視覺癥狀，根據其眼底和眼眶MRI檢查特征性表現，結合腦脊液檢測到惡性腫瘤細胞，診斷為ION。
EP 32只眼中，就診時主訴反復發作的一過性黑矇14例28只眼；主訴水平復視2例4只眼。一過性黑矇多在體位改變時出現，每次持續數秒至數十秒，可自行緩解。復視早期呈間歇性，其后逐漸發展為持續性。末次隨訪時，32只眼中，視覺癥狀改善或消失20只眼；視覺癥狀無改善或加重12只眼。
2.3 視力
ION 26只眼中，就診時BCVA為無光感～1.0，中位數0.3，其中光感、無光感4只眼。確診ION時視神經受累情況已經較為嚴重或抗腫瘤治療效果不佳14只眼，治療期間視力持續下降，其中繼發急性視網膜中央動脈阻塞（CRAO） 2只眼，BCVA無光感。確診ION時視神經受累較輕12只眼，經積極抗腫瘤治療后BCVA保持穩定和改善分別為8、4只眼。
EP 32只眼，就診時BCVA為0.8～1.5，中位數1.0。隨診期間所有EP患眼視力保持穩定。
2.4 眼底檢查結果
ION 26只眼中，視盤水腫（圖1）19只眼。其中，合并視盤周圍（盤周）視網膜靜脈擴張、紆曲，以及盤周視網膜水腫、出血和硬性滲出3只眼；后極部視網膜下黃白色斑點狀浸潤灶2只眼。視盤未見明顯異常7只眼。視盤水腫19只眼中，治療期間繼發急性CRAO 2只眼，后極部彌漫性視網膜水腫和黃斑櫻桃紅。
圖1
淋巴瘤繼發浸潤性視神經病變患者彩色眼底像 患者男，43歲。左眼視力喪失5 d，小腸T細胞淋巴瘤化學藥物治療中。初診時右眼、左眼視力分別為1.0、無光感；初診后27 d，雙眼視力無光感。1A、1B分別示右眼、左眼初診時，右眼視盤輕度水腫，無明顯隆起；左眼視盤高度水腫、隆起，視盤表面及視盤周圍（盤周）視網膜片狀出血和硬性滲出。1C、1D分別示右眼、左眼初診后27 d，右眼視盤重度水腫伴盤周和后極部視網膜出血，視網膜靜脈明顯紆曲、擴張；左眼視盤重度水腫、表面出血，后極部視網膜彌漫性水腫、斑片狀出血和硬性滲出
EP 32只眼均表現為視盤充血水腫。其中，視盤輕度充血、水腫5只眼，不伴有視盤隆起或視網膜靜脈紆曲、擴張；視盤中、重度充血、水腫（圖2）27只眼，伴有視盤明顯隆起和不同程度視網膜靜脈紆曲、擴張，伴或不伴視盤表面出血和棉絨斑，以及盤周視網膜水腫、放射狀皺褶和硬性滲出。
圖2
肺癌顱內轉移繼發視盤水腫患者彩色眼底像 患者男，49歲。雙眼視物模糊伴反復一過性黑矇1個月，既往無全身病史，CT檢查肺部占位病灶，最終確診肺癌伴腦轉移；雙眼視力1.0。2A、2B分別示右眼、左眼，右眼視盤高度水腫、隆起，視盤周圍（盤周）視網膜片狀出血和棉絨斑；左眼視盤中度水腫、輕度隆起，盤周視網膜放射狀出血
2.5 視野檢查結果
行視野檢查的ION 22只眼中，正常或生理盲點輕度擴大3只眼；弓形暗點（圖3）4只眼；環形暗點6只眼；管狀視野或全周視野向心性收縮6只眼；彌漫性光敏感度下降3只眼。EP患眼視野檢查均表現為正常或生理盲點輕度擴大（圖4）。
圖3
鼻咽癌局部侵犯繼發浸潤性視神經病變患者視野檢查像 患者女，53歲。雙眼視物模糊3個月, 鼻咽癌放射治療后2年。3A、3B分別示右眼、左眼初診時，雙眼散在局限性視野缺損（黑箭）；3C、3D分別示右眼、左眼初診后6個月，雙眼視野缺損范圍向心性擴大呈環形（3C）和弓形暗點（3D）
圖4
肺癌顱內轉移繼發視盤水腫患者（圖2患者）視野檢查像 4A示左眼，視野正常；4B示右眼，生理盲點輕度擴大
2.6 眼眶MRI檢查結果
ION患眼，T2加權像視神經彌漫性或局限性增粗，伴或不伴鞘膜間隙增寬；T1加權像造影劑增強序列可見視神經鞘膜強化，其中軸位像示視神經呈雙軌樣強化（雙軌征），冠狀位像示視神經呈環形強化（袖套征），但視神經實質無明顯增粗或強化（圖5）。其中，繼發于全身性惡性腫瘤的13例17只眼中，合并眼外肌等眶內軟組織浸潤改變1例1只眼；繼發于眼眶周圍惡性腫瘤的7例9只眼，均可見與眶周原發性惡性腫瘤相延續、且累及視神經的軟組織腫物（圖6）。合并癌性腦膜炎的4例6只眼，均可見腦膜局灶性或彌漫性增厚和強化；合并顱內轉移灶的4例4只眼，均可見腦實質內散在分布的點狀或灶狀長T2信號病灶伴強化。
圖5
淋巴瘤繼發浸潤性視神經病變患者（圖1患者）眼眶核磁共振成像檢查像 5A示T2加權像，雙眼視神經增粗，右眼視神經鞘膜間隙增寬。5B、5C示T1加權像造影劑增強序列，矢狀位可見視神經鞘膜強化呈雙軌征（5B）；冠狀位可見左眼視神經鞘膜增粗和明顯強化，右眼視神經鞘膜輕度強化，呈袖套征（5C）；雙眼視神經實質無明顯增粗或強化
圖6
鼻咽癌局部侵犯繼發浸潤性視神經病變患者（圖3患者）眼眶核磁共振成像檢查像 6A～6C示T1、T2加權像，T1加權像可見鼻咽部軟組織腫物（白箭）累及顱底、眶下壁和蝶竇（6A，6B）, 并與增粗的視神經在視交叉前緣分界不清（6B）；T2加權像可見雙眼視神經鞘膜間隙增寬（白箭），左眼視神經與軟組織腫物（白箭頭）在視交叉前緣分界不清（6C）。6D示T1加權像造影劑增強序列，可見軟組織腫物（白箭頭）與雙眼視神經（白箭）局限性強化，分界不清
EP患眼，T2加權像視神經增粗和鞘膜間隙增寬，以及腦實質內大小不等占位性病灶，后者周圍腦組織受壓水腫和中線移位；T1加權像造影劑增強序列可見顱內占位病灶不同程度強化，但顱內占位病灶周圍水腫的腦組織無明顯強化（圖7）。
圖7
肺癌顱內轉移繼發視盤水腫患者（圖2患者）眼眶核磁共振成像檢查像 7A、7B分別示T2加權像冠狀位、軸位，雙眼視神經鞘膜間隙增寬，視神經實質無異常。7C、7D分別示T1、T2加權像，左側額葉腦組織廣泛水腫伴中線移位（白箭）。7E示T1加權像造影劑增強序列，可見位于腦組織水腫區中央的小圓形占位病灶伴明顯強化（白箭）
2.7 患者全身情況隨訪
隨訪期間，ION患者20例中，因全身病情持續惡化死亡4例；全身病情逐漸緩解或穩定16例。EP患者16例中，因全身情況惡化死亡2例；顱內病灶逐漸消退或縮小10例；顱內病灶無明顯消退，甚至加重4例，患者拒絕進一步治療，目前仍在隨訪中。
3 討論
由于ION臨床罕見，因而ION通常作為視神經周圍炎或視神經炎的鑒別診斷而被提及[1, 4-9, 11-12]。實際上部分惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION，臨床上首先診斷為視神經炎，經糖皮質激素治療無效，甚至視力持續下降后，才進一步行全身腫瘤排除檢查，或經腰椎穿刺腦脊液檢查到惡性腫瘤細胞，甚至需借助視神經活組織檢查，才最終確診為ION[1, 4-9, 11, 13-20]。ION誤診為視神經炎，不僅會延誤患者治療、導致視力不可逆性喪失，還讓患者不必要地面臨糖皮質激素治療副作用風險。因此，進一步總結和評價ION的臨床表現和影像學檢查特征，對于規范ION的診斷和治療，具有極其重要的臨床意義。
本研究多數ION患者就診時視力已很差，這可能與多數患者（15/20）最初誤診為視神經炎而導致全身抗腫瘤治療延誤和ION病情持續加重有關。盡管多數ION患者（16/20）發病前已經有明確的惡性腫瘤病史，但是仍有少數ION患者（4/20）以全身性或眼眶周圍惡性腫瘤首發表現發病。而且，對于部分已經“臨床治愈”的全身惡性腫瘤，尤其是血液系統惡性腫瘤，ION可能是其復發的首發和唯一臨床表現。上述發現在既往文獻也有散在病例報道[1, 13-20]。因此，ION的早期診斷，也有助于眼外惡性腫瘤和（或）其復發的早發現、早診斷和早治療，對于眼外惡性腫瘤，尤其是血液系統惡性腫瘤的診斷、療效評估和復發監測具有重要意義。
本研究結果顯示，盡管ION和EP患者眼底均表現為視盤水腫，但兩者視功能損害和眼眶MRI檢查表現并不一致，因此，臨床上兩者鑒別并不困難。但是，少數惡性腫瘤全身轉移患者可能出現ION和EP同時存在的情況，即雙眼視盤均明顯或高度水腫，但MRI檢查顯示視神經鞘膜強化和顱腦轉移癌病灶；或者一只眼表現為ION，對側眼表現為惡性腫瘤顱內轉移或腦膜浸潤引起顱內高壓所致的視盤水腫[1, 8]。仔細區分ION和EP，有助于協助明確是否存在惡性腫瘤顱內轉移或腦膜浸潤，從而幫助神經外科或腫瘤科醫師制訂適當而副作用較小的抗腫瘤治療方案。
本研究結果顯示，ION患者就診時眼底檢查表現為視盤水腫者19只眼，其中3只眼合并盤周視網膜或視網膜下浸潤病灶，但仍有7只眼眼底檢查未見明顯異常，其原因可能與視神經惡性腫瘤浸潤部位比較靠后或病變進展相對緩慢有關[1, 8]。本研究同時發現，極少數病情持續進展的ION患者可在治療期間，突然繼發急性CRAO而致視力急劇降至無光感。既往文獻也有類似報道[1, 8, 21]。上述發現提示，ION的早期診斷和及時、準確治療，對于挽救患眼視功能，避免不可逆性視力喪失具有特別重要的意義。
全身性惡性腫瘤患者出現視神經病變時，還應注意排除副腫瘤性視神經病變（PON）。PON是由惡性腫瘤引起的遠達性、非浸潤性視神經炎樣病變[8, 22]。目前推測其發病可能和腫瘤所分泌成分或者腫瘤組織本身，與視神經組織共同表達同一抗原有關。部分PON患者血清中可以檢測到抗Hu和抗CV2/CRMP5等副腫瘤綜合征抗體支持上述觀點[8, 22]。但是，也有部分臨床表現典型的PON患者的血清副腫瘤綜合征抗體檢測結果始終呈陰性，提示患者血清中可能存在目前未知的其他副腫瘤綜合征抗體[8]。PON典型臨床表現為雙眼亞急性或急性視力下降，眼底檢查呈視盤充血水腫，視野檢查呈巨大中心暗點或周邊視野缺損，眼眶MRI表現為視神經增粗和強化，與視神經炎、視神經周圍炎和ION相似。PON患者視力預后往往不佳，單純糖皮質激素沖擊治療效果很差，治療上應首先考慮原發惡性腫瘤的治療，部分患者在原發惡性腫瘤治愈后，眼部病變自行緩解或消退[8, 22]。與ION進行性加重的自然病程不同，PON在自然病程上與視神經炎相似，通常在發病3個月后病情穩定，視盤變蒼白。
本研究結果表明，全身性或眼眶周圍惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION需要多學科協作以明確診斷，而且，早期診斷和及時、準確治療可以顯著改善ION患者的視功能和全身病情[1, 23-26]。本組多數ION患眼視力預后不佳，其原因除多數患者曾誤診為視神經炎，治療延誤導致視力不可逆性喪失外，也與神經外（內）科、腫瘤科或血液科專家等對ION病變嚴重程度認識不夠，以及部分患者不愿意配合，導致ION局部治療過晚有關。對于經積極全身抗腫瘤治療后，ION仍持續進行性加重者，應注意繼發急性CRAO的可能性，后者可導致不可逆性視力喪失[1, 8, 21]。本組2例ION患者經全身抗腫瘤聯合視神經鞘內甲氨蝶呤注射治療后病情緩解，視力長期保持穩定。但也有2例ION患者全身抗腫瘤治療效果不佳，病情持續進展，因患者拒絕視神經鞘內藥物注射而繼發急性CRAO，導致視力喪失。因此，對于ION和EP患者，應定期、持續監測其視力、視野、視盤水腫和視神經MRI檢查變化，并及時與相關專科專家交流和溝通，以保護并促進患者視功能和全身病情改善或穩定[1, 8]。
