引用本文： 陳志杰, 劉法, 劉江. 糖尿病黃斑水腫患者地塞米松玻璃體腔植入劑治療后繼發眼壓升高的影響因素分析. 中華眼底病雜志, 2023, 39(6): 459-463. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230104-00007 復制
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力喪失的最常見原因，其發病特征為視網膜毛細血管通透性和血管內壓力增高導致的毛細血管滲漏和液體聚積，臨床治療包括玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、皮質類固醇，以及局部激光光凝、玻璃體切割手術等[1]。玻璃體腔植入地塞米松玻璃體腔植入劑（DEX）是DME的一線治療方法，可有效阻止VEGF以及炎癥介質的產生，增強血管內皮細胞連接緊密性，有效恢復黃斑結構，改善DME患者的視覺功能[2]。然而DEX治療后存在繼發性眼壓升高的潛在風險，眼壓過高明顯增加糖尿病患者青光眼發生風險和青光眼手術需求，加劇視力損害[3]。我們對一組行玻璃體腔植入DEX患者的眼壓進行了觀察，初步探討DME患者DEX治療后繼發眼壓升高的危險因素，以期幫助臨床采取適當的干預措施，防止不可逆的視力損害。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性觀察研究。本研究經哈爾濱二四二醫院倫理委員會審核（批準號：ZS15018）。遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年1月至2022年3月于哈爾濱二四二醫院眼科檢查確診并行DEX治療的2型糖尿病（T2DM）繼發DME患者352例納入本研究。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2013）版》診斷標準[4]；（2）檢眼鏡、頻域光相干斷層掃描（SD-OCT）、眼底血管造影檢查確診為黃斑水腫；（3）行DEX治療且符合黃斑水腫植入指征；（4）治療后隨訪時間≥3個月。排除標準：（1）既往接受DEX治療或皮質類固醇治療后眼壓升高，既往有青光眼病史；（2）視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎導致的黃斑水腫；（3）視網膜脫離、黃斑裂孔、玻璃體液化；（4）既往有眼內手術史；（5）屈光間質混濁無法行眼底檢查；（6）失訪或不配合門診復查。
352例患者中，男性221例，女性131例；年齡（55.56±8.09）（41～66）歲；糖尿病病程（8.64±2.11）（5～12）年。彌散性黃斑水腫、黃斑囊樣水腫分別為194、158例。
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按無菌操作規程進行。注射前1 d左氧氟沙星滴眼液點眼；注射前0.4%鹽酸丁卡因表面麻醉，常規消毒鋪巾，采用22G專用注射器在距角膜緣3.5 mm處向玻璃體腔注入0.7 mg DEX。注射完畢結膜囊內涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布覆蓋。雙眼患者兩眼注射間隔時間≥1個月。注射由同一名具有玻璃體手術經驗的臨床醫生完成。
詳細采集患者性別、年齡、基礎疾病（高血壓、高脂血癥）、吸煙史、飲酒史、體重指數（BMI）、T2DM病程、DME分級、先天性白內障、DME類型（彌散性黃斑水腫、黃斑囊樣水腫）、治療前后黃斑中心凹厚度，治療前及治療后1、2、3個月眼壓以及眼壓增量、眼軸長度（AL）、植入部位（渦靜脈前、渦靜脈后、睫狀體扁平部）、DEX植入次數、DEX植入劑量、血糖控制情況[空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）]。DME分級：1級，輕度黃斑水腫，后極部黃斑水腫，視網膜水腫增厚；2級，中度黃斑水腫，后極部視網膜水腫，離黃斑中心凹比較近，未達到黃斑中心凹；3級，重度黃斑水腫，黃斑中心凹水腫。DEX植入部位根據治療中拍攝眼底照片或SD-OCT確認。
治療后隨訪時間≥3個月。采用Goldmann壓平眼壓計測量眼壓，每一個月1次，連續3個月。以隨訪期間任意一次眼壓＞25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或較基線升高＞10 mm Hg為眼壓升高[5]。眼壓升高者給予降眼壓眼液滴眼，并加強眼壓監測和隨訪。隨訪期間多次出現眼壓升高者不重復記錄。以隨訪期間眼壓是否升高，將患者分為眼壓升高組、眼壓正常組。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析。呈正態分布的連續變量以均值±標準差（
±s）表示，采用Student-t檢驗；偏態分布的連續變量以中位數（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，采用非參數檢驗。定性（分類）變量以頻率和百分比表示，采用χ2檢驗。二元logistic回歸分析DME患者DEX治療后繼發眼壓升高的因素。雙側檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
352例中，眼壓升高組116例（32.95%，116/352）。其中，治療后1、2、3個月發生者分別為29（25.00%，29/116）、69（59.48%，69/116）、18（15.52%，18/116）例。眼壓正常組236例（67.05%，236/352）。兩組患者治療前眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1、2、3個月，與眼壓正常組比較，眼壓升高組患者眼壓明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.001）（表1）。
表1
治療前及治療后不同時間兩組患者眼壓比較（mm Hg*，
±s）
單因素分析結果顯示，與眼壓正常組比較，眼壓升高組患者年齡更小，T2DM病程、AL更長，DME 3級、DEX植入睫狀體扁平部比例、HbA1c水平更高（P＜0.05）；兩組患者性別構成比、BMI、吸煙史、飲酒史、基礎疾病、DME類型等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
DME患者DEX治療后繼發眼壓升高的單因素分析
以是否發生繼發眼壓升高為因變量，年齡、T2DM病程、AL、糖尿病視網膜病變程度（賦值：0=1～2級，1=3級）、DEX植入部位（賦值：1=渦靜脈前，2=渦靜脈后，3=睫狀體扁平部）、HbA1c為自變量（連續性變量原值代入）建立logistic回歸模型。逐步后退法進行自變量選擇和剔除，結果顯示，AL較長、DEX植入睫狀體扁平部、HbA1c偏高是DME患者DEX治療后繼發眼壓升高的危險因素（P＜0.05）；年齡偏大是保護因素（P＜0.05）（表3）。
表3
DME患者DEX治療后繼發眼壓升高多因素分析結果
3 討論
DEX治療后繼發眼壓升高的確切機制尚不清楚，目前主要歸因為小梁網對糖皮質激素的反應性增強，類固醇激素可抑制內皮細胞吞噬作用，增加小梁網中殘留物質沉積，減少其分解，改變小梁網的微結構，導致小梁網阻力增加，房水流出減少，進而引起眼壓升高[6]。研究發現，DEX玻璃體腔植入后，約1/3的患者可能發生繼發性眼壓升高[7]。一項回顧性隊列研究顯示，DEX治療后繼發性眼壓升高的發生率為30.32%，發病高峰在治療后1～2個月[8]。本研究結果顯示，DME患者接受DEX治療后繼發性眼壓升高發生率為32.95%（116/352），略高于既往文獻報道[7-8]。這提示DME患者在DEX治療后對繼發性眼壓升高易感性更高。SAFODEX研究也指出糖尿病患者在DEX治療后發生繼發性眼壓升高的傾向性更高[9]。本研究中眼壓升高組患者眼壓升高多發生于DEX治療后2個月內，且在此時段平均眼壓達到峰值。Chin等[3]也指出繼發性眼壓升高好發于DEX治療后1.5～2.5個月。Rezkallah等[10]也觀察到DEX治療后繼發性眼壓升高發病的中位時間為48 d。
本研究結果顯示，眼壓升高組患者年齡較眼壓正常組小，年齡偏大是DEX治療后發生繼發性眼壓升高的保護因素。Choi等[11]觀察了年齡16～30、31～40、41～50、51～60、61～70、71～80、81～90歲群體接受DEX治療后繼發性眼壓升高的發生率，其分別為42.9%、35.3%、28.3%、14.9%、12.2%、8.4%、9.1%，隨年齡降低DEX治療后繼發性眼壓升高發生率呈上升趨勢，提示臨床為年輕患者行DEX治療時應警惕繼發性眼壓升高的風險。
本研究結果顯示，DEX植入位置對DEX治療后繼發性眼壓升高的發生也有一定影響，其中眼壓升高組患者DEX植入部位多選擇在睫狀體扁平部。睫狀體扁平部是玻璃體視網膜手術進入眼內的切口部位，也是玻璃體腔植入的主要進針部位，由睫狀肌和睫狀上皮細胞組成，縱行肌纖維向前分布達小梁網，在睫狀體扁平部植入DEX可使藥物更容易進入前房，影響房水分泌和小梁網微結構，為治療后繼發眼壓升高奠定了基礎。Sudhalkar等[12]認為，DEX植入位置不同，繼發性眼壓升高發生風險存在一定差異，與渦靜脈前、渦靜脈后比較，注入睫狀體扁平部高眼壓反應更明顯。
血糖控制不良可能導致糖尿病患者眼壓升高[13]。本研究眼壓升高組患者HbA1c水平高于眼壓正常組，回歸分析結果顯示HbA1c每增加1%，繼發性眼壓升高風險增加1.702倍，表明血糖控制不良可能增加眼壓升高風險。Hanyuda等[14]研究發現，糖尿病患者眼壓明顯高于非糖尿病患者，眼壓隨HbA1c升高而升高，高水平HbA1c是眼壓升高的重要促成因素。分析原因為：首先，小梁網由包括纖維連接蛋白、層粘連蛋白和Ⅳ型膠原蛋白的各種細胞外基質組成，這些細胞外基質組件以高度有序方式組裝在一起維持小梁網的結構和功能，高血糖環境下小梁網纖維連接蛋白合成增加，過量合成細胞外基質并在小梁網積聚，阻塞房水流出，繼而引起眼內壓增高[13]。其次，高血糖促使小梁網細胞中晚期糖基化終產物（AGE）的積累，AGE誘導氧化應激反應促使小梁網細胞凋亡，導致小梁網功能受損和眼壓升高[15]。
既往研究結果顯示，高度近視患者AL延長可導致Bruch膜和脈絡膜的間距變大和鞏膜變薄，影響眼底動脈的血液供應以及篩板的穩定性，對高眼壓耐受性差，手術后易發生高眼壓[16]。本研究結果顯示，眼壓升高組患者AL長于眼壓正常組，長AL是DEX治療后繼發性眼壓升高的危險因素。Choi等[17]研究發現，DEX治療后繼發性眼壓升高的發生率隨AL的增長而增加，AL≥23.585 mm是DEX治療后眼壓升高的危險因素（OR為2.355），AL≥23.585 mm時預測DEX治療后眼壓升高的曲線下面積為0.606，靈敏度為63.29%，特異性為57.73%，與本研究結論一致。這說明AL可一定程度影響繼發性眼壓升高的發生。
由于本研究為回顧性研究，可能存在樣本選擇偏倚；因此，本研究結果尚需進一步多中心、前瞻性研究來證實其可靠性。
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力喪失的最常見原因，其發病特征為視網膜毛細血管通透性和血管內壓力增高導致的毛細血管滲漏和液體聚積，臨床治療包括玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、皮質類固醇，以及局部激光光凝、玻璃體切割手術等[1]。玻璃體腔植入地塞米松玻璃體腔植入劑（DEX）是DME的一線治療方法，可有效阻止VEGF以及炎癥介質的產生，增強血管內皮細胞連接緊密性，有效恢復黃斑結構，改善DME患者的視覺功能[2]。然而DEX治療后存在繼發性眼壓升高的潛在風險，眼壓過高明顯增加糖尿病患者青光眼發生風險和青光眼手術需求，加劇視力損害[3]。我們對一組行玻璃體腔植入DEX患者的眼壓進行了觀察，初步探討DME患者DEX治療后繼發眼壓升高的危險因素，以期幫助臨床采取適當的干預措施，防止不可逆的視力損害。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性觀察研究。本研究經哈爾濱二四二醫院倫理委員會審核（批準號：ZS15018）。遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年1月至2022年3月于哈爾濱二四二醫院眼科檢查確診并行DEX治療的2型糖尿病（T2DM）繼發DME患者352例納入本研究。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2013）版》診斷標準[4]；（2）檢眼鏡、頻域光相干斷層掃描（SD-OCT）、眼底血管造影檢查確診為黃斑水腫；（3）行DEX治療且符合黃斑水腫植入指征；（4）治療后隨訪時間≥3個月。排除標準：（1）既往接受DEX治療或皮質類固醇治療后眼壓升高，既往有青光眼病史；（2）視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎導致的黃斑水腫；（3）視網膜脫離、黃斑裂孔、玻璃體液化；（4）既往有眼內手術史；（5）屈光間質混濁無法行眼底檢查；（6）失訪或不配合門診復查。
352例患者中，男性221例，女性131例；年齡（55.56±8.09）（41～66）歲；糖尿病病程（8.64±2.11）（5～12）年。彌散性黃斑水腫、黃斑囊樣水腫分別為194、158例。
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按無菌操作規程進行。注射前1 d左氧氟沙星滴眼液點眼；注射前0.4%鹽酸丁卡因表面麻醉，常規消毒鋪巾，采用22G專用注射器在距角膜緣3.5 mm處向玻璃體腔注入0.7 mg DEX。注射完畢結膜囊內涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布覆蓋。雙眼患者兩眼注射間隔時間≥1個月。注射由同一名具有玻璃體手術經驗的臨床醫生完成。
詳細采集患者性別、年齡、基礎疾病（高血壓、高脂血癥）、吸煙史、飲酒史、體重指數（BMI）、T2DM病程、DME分級、先天性白內障、DME類型（彌散性黃斑水腫、黃斑囊樣水腫）、治療前后黃斑中心凹厚度，治療前及治療后1、2、3個月眼壓以及眼壓增量、眼軸長度（AL）、植入部位（渦靜脈前、渦靜脈后、睫狀體扁平部）、DEX植入次數、DEX植入劑量、血糖控制情況[空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）]。DME分級：1級，輕度黃斑水腫，后極部黃斑水腫，視網膜水腫增厚；2級，中度黃斑水腫，后極部視網膜水腫，離黃斑中心凹比較近，未達到黃斑中心凹；3級，重度黃斑水腫，黃斑中心凹水腫。DEX植入部位根據治療中拍攝眼底照片或SD-OCT確認。
治療后隨訪時間≥3個月。采用Goldmann壓平眼壓計測量眼壓，每一個月1次，連續3個月。以隨訪期間任意一次眼壓＞25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或較基線升高＞10 mm Hg為眼壓升高[5]。眼壓升高者給予降眼壓眼液滴眼，并加強眼壓監測和隨訪。隨訪期間多次出現眼壓升高者不重復記錄。以隨訪期間眼壓是否升高，將患者分為眼壓升高組、眼壓正常組。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析。呈正態分布的連續變量以均值±標準差（±s）表示，采用Student-t檢驗；偏態分布的連續變量以中位數（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，采用非參數檢驗。定性（分類）變量以頻率和百分比表示，采用χ2檢驗。二元logistic回歸分析DME患者DEX治療后繼發眼壓升高的因素。雙側檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
352例中，眼壓升高組116例（32.95%，116/352）。其中，治療后1、2、3個月發生者分別為29（25.00%，29/116）、69（59.48%，69/116）、18（15.52%，18/116）例。眼壓正常組236例（67.05%，236/352）。兩組患者治療前眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后1、2、3個月，與眼壓正常組比較，眼壓升高組患者眼壓明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.001）（表1）。
表1
治療前及治療后不同時間兩組患者眼壓比較（mm Hg*，±s）
單因素分析結果顯示，與眼壓正常組比較，眼壓升高組患者年齡更小，T2DM病程、AL更長，DME 3級、DEX植入睫狀體扁平部比例、HbA1c水平更高（P＜0.05）；兩組患者性別構成比、BMI、吸煙史、飲酒史、基礎疾病、DME類型等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
DME患者DEX治療后繼發眼壓升高的單因素分析
以是否發生繼發眼壓升高為因變量，年齡、T2DM病程、AL、糖尿病視網膜病變程度（賦值：0=1～2級，1=3級）、DEX植入部位（賦值：1=渦靜脈前，2=渦靜脈后，3=睫狀體扁平部）、HbA1c為自變量（連續性變量原值代入）建立logistic回歸模型。逐步后退法進行自變量選擇和剔除，結果顯示，AL較長、DEX植入睫狀體扁平部、HbA1c偏高是DME患者DEX治療后繼發眼壓升高的危險因素（P＜0.05）；年齡偏大是保護因素（P＜0.05）（表3）。
表3
DME患者DEX治療后繼發眼壓升高多因素分析結果
3 討論
DEX治療后繼發眼壓升高的確切機制尚不清楚，目前主要歸因為小梁網對糖皮質激素的反應性增強，類固醇激素可抑制內皮細胞吞噬作用，增加小梁網中殘留物質沉積，減少其分解，改變小梁網的微結構，導致小梁網阻力增加，房水流出減少，進而引起眼壓升高[6]。研究發現，DEX玻璃體腔植入后，約1/3的患者可能發生繼發性眼壓升高[7]。一項回顧性隊列研究顯示，DEX治療后繼發性眼壓升高的發生率為30.32%，發病高峰在治療后1～2個月[8]。本研究結果顯示，DME患者接受DEX治療后繼發性眼壓升高發生率為32.95%（116/352），略高于既往文獻報道[7-8]。這提示DME患者在DEX治療后對繼發性眼壓升高易感性更高。SAFODEX研究也指出糖尿病患者在DEX治療后發生繼發性眼壓升高的傾向性更高[9]。本研究中眼壓升高組患者眼壓升高多發生于DEX治療后2個月內，且在此時段平均眼壓達到峰值。Chin等[3]也指出繼發性眼壓升高好發于DEX治療后1.5～2.5個月。Rezkallah等[10]也觀察到DEX治療后繼發性眼壓升高發病的中位時間為48 d。
本研究結果顯示，眼壓升高組患者年齡較眼壓正常組小，年齡偏大是DEX治療后發生繼發性眼壓升高的保護因素。Choi等[11]觀察了年齡16～30、31～40、41～50、51～60、61～70、71～80、81～90歲群體接受DEX治療后繼發性眼壓升高的發生率，其分別為42.9%、35.3%、28.3%、14.9%、12.2%、8.4%、9.1%，隨年齡降低DEX治療后繼發性眼壓升高發生率呈上升趨勢，提示臨床為年輕患者行DEX治療時應警惕繼發性眼壓升高的風險。
本研究結果顯示，DEX植入位置對DEX治療后繼發性眼壓升高的發生也有一定影響，其中眼壓升高組患者DEX植入部位多選擇在睫狀體扁平部。睫狀體扁平部是玻璃體視網膜手術進入眼內的切口部位，也是玻璃體腔植入的主要進針部位，由睫狀肌和睫狀上皮細胞組成，縱行肌纖維向前分布達小梁網，在睫狀體扁平部植入DEX可使藥物更容易進入前房，影響房水分泌和小梁網微結構，為治療后繼發眼壓升高奠定了基礎。Sudhalkar等[12]認為，DEX植入位置不同，繼發性眼壓升高發生風險存在一定差異，與渦靜脈前、渦靜脈后比較，注入睫狀體扁平部高眼壓反應更明顯。
血糖控制不良可能導致糖尿病患者眼壓升高[13]。本研究眼壓升高組患者HbA1c水平高于眼壓正常組，回歸分析結果顯示HbA1c每增加1%，繼發性眼壓升高風險增加1.702倍，表明血糖控制不良可能增加眼壓升高風險。Hanyuda等[14]研究發現，糖尿病患者眼壓明顯高于非糖尿病患者，眼壓隨HbA1c升高而升高，高水平HbA1c是眼壓升高的重要促成因素。分析原因為：首先，小梁網由包括纖維連接蛋白、層粘連蛋白和Ⅳ型膠原蛋白的各種細胞外基質組成，這些細胞外基質組件以高度有序方式組裝在一起維持小梁網的結構和功能，高血糖環境下小梁網纖維連接蛋白合成增加，過量合成細胞外基質并在小梁網積聚，阻塞房水流出，繼而引起眼內壓增高[13]。其次，高血糖促使小梁網細胞中晚期糖基化終產物（AGE）的積累，AGE誘導氧化應激反應促使小梁網細胞凋亡，導致小梁網功能受損和眼壓升高[15]。
既往研究結果顯示，高度近視患者AL延長可導致Bruch膜和脈絡膜的間距變大和鞏膜變薄，影響眼底動脈的血液供應以及篩板的穩定性，對高眼壓耐受性差，手術后易發生高眼壓[16]。本研究結果顯示，眼壓升高組患者AL長于眼壓正常組，長AL是DEX治療后繼發性眼壓升高的危險因素。Choi等[17]研究發現，DEX治療后繼發性眼壓升高的發生率隨AL的增長而增加，AL≥23.585 mm是DEX治療后眼壓升高的危險因素（OR為2.355），AL≥23.585 mm時預測DEX治療后眼壓升高的曲線下面積為0.606，靈敏度為63.29%，特異性為57.73%，與本研究結論一致。這說明AL可一定程度影響繼發性眼壓升高的發生。
由于本研究為回顧性研究，可能存在樣本選擇偏倚；因此，本研究結果尚需進一步多中心、前瞻性研究來證實其可靠性。
