引用本文： 惠延年. Retinitis pigmentosa：術語與炎癥. 中華眼底病雜志, 2023, 39(6): 494-495. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230512-00231 復制
Retinitis pigmentosa（RP）是一類遺傳性視網膜營養不良，累及視錐和視桿光感受器細胞的持續變性死亡，導致夜盲癥，最終視力喪失。關于RP這個160多年前命名的術語是否符合疾病的本質屬性，以及近年來關于炎癥在RP發病機制中作用的大量研究報告，是一個值得關注且有興趣的問題。
1 RP及術語的歷史
RP作為一類臨床疾病，首次由Franciscus Cornelius Donders在1855年描述其眼底發現，并在1857年使用“retinitis pigmentosa”（直譯：色素性視網膜炎）這一術語[1]。事實上，以夜盲癥或夜盲癥為特征的疾病（可能是RP的表現）在所有文化中已存在數百年到千年。我國隋代巢元方所著《諸病源候論》（公元610年）中首次出現“雀目候”記載；除了維生素A缺乏癥之外，推測就有屬于RP的患者。Ovelgün在1744年觀察到家族性復雜性晝盲癥（hemeralopia），其表現為強光下視力差，可能是RP的表現形式。在Hermann L. F. von Helmholtz于1851年發明檢眼鏡后不久，van Trigt AC、Ruete CGT分別于1853年和1854年也描述了確定的RP病例[1]。
多年來，西醫中有許多術語用來稱謂RP，包括“tapetoretinal degeneration”（絨氈性視網膜變性，1916年由Theodor Leber提出）、“primary pigmentary retinal degeneration”（原發性色素性視網膜變性）、“pigmentary retinopathy” （色素性視網膜病變）、和“rod-cone dystrophy”（視桿-視錐營養不良）[1]。在這些英文詞匯中，使用了“色素性”、“視網膜變性”，都避開了“視網膜炎”的術語，也沒有“色素變性”。
在Steve Ryan等主編的《Retina》第4版（2006年）一書中，相關章節的作者曾指出，術語“retinitis pigmentosa”是不準確的，炎癥并不是此病病理生理學的重要部分。這種疾病實際上是一種營養不良或基因決定的變性，而不是一種炎癥性疾病[2]。而在《Ryan’s Retina》第7版（2023年）一書中，作者的口氣變得溫和，其表述道“retinitis pigmentosa”一詞暗示炎癥可能在該疾病的病理生理中起重要作用[1]。雖然視網膜炎癥是這種疾病的一個可能的組成部分，但RP不被認為是原發性炎癥性疾病。RP患者的眼部血管通透性更大，創傷或手術伴有更大的炎癥發生率，且其程度更嚴重[1]。
盡管許多學者認為RP用詞不當（misnomer），但仍然沿用至今。這是什么原因？尊重歷史和前人的貢獻可能是一個原因，但不會是全部原因；其中至少包涵了正確的成分。如果說160年前Franciscus Cornelius Donders就猜測到炎癥在RP發病中的重要作用，若不是天才的預見，也是微妙的巧合。
2 炎癥在RP發病中的重要作用
RP可單獨出現（稱為典型RP），或與全身性疾病（綜合征RP）相關。在世界范圍內，典型RP的患病率約為1∶4 000。綜合征RP的患病率文獻記載較少。例如，Usher綜合征（伴有先天性耳聾的RP）的患病率估計為1∶600～1∶3 000[1]。RP和相關疾病的臨床和基礎研究在文獻中有廣泛的記載。2023年5月在PubMed數據庫中可檢索到14 221篇關于RP的文章；以RP與炎癥為關鍵詞，可檢索到240篇，自2016年以來就有159篇，其中包括了多篇綜述。這反映了該領域的快速進展，同時也說明RP中的炎癥已成為研究者們越來越關注的焦點。
McMurtrey和Tso[3]在綜述中指出，遺傳性RP中存在炎癥的機制和特征。散發RP患者大多數為非遺傳性，約占所有RP的20%；這一群體大于任何單一基因（截止到2023年5月9日，已報告95個RP基因）引起的典型RP患者數。在外周血中，21%～51%的RP患者出現抗視網膜抗體，19%～58%對視網膜提取物有抗視網膜淋巴細胞反應，60%～85%出現活化T細胞。已檢測到RP患者玻璃體內增加血視網膜屏障通透性的炎癥介質有組胺、前列腺素、白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、一氧化氮和活性氧。在視桿細胞死亡區有激活的小膠質細胞，提示其細胞吞噬作用。Müller細胞膠質化替代光感受器。RP動物模型中的突變已被證明會引起內質網應激，這可引發遺傳性RP的免疫病理，而氧化應激也會促進免疫細胞毒性。此外，細胞的死亡促進炎癥。臨床試驗中抗炎藥物顯示出延緩RP進展的療效。總之，RP具有以隱性炎癥為共同特征的多因素發病機制，炎癥過程可增加光感受器死亡，并且是許多突變中的常見病理改變；自身免疫性疾病與散發RP患者密切相關。
Pinilla等[4]也在綜述中強調，氧化應激和炎癥在包括RP的遺傳性視網膜營養不良的生理病理中起著類似的重要作用。另有綜述文獻提出，免疫細胞激活及趨化因子、細胞因子等的釋放等因素影響RP的進展。表達上調的促炎細胞因子TNF-α，可能影響光感受器細胞的死亡。而細胞死亡的機制包括凋亡、壞死性凋亡、焦亡、自噬、鈣蛋白酶過度激活，或依賴性細胞死亡。其中一些細胞死亡機制與TNF-α表達上調和炎癥有關。減輕視網膜炎癥的治療方法已成為減緩視網膜病變進展的有效療法[5-6]。
Ortega和Jastrzebska[7]指出，大多數RP患者與視桿細胞的視紫紅質突變有關。突變蛋白引發炎癥反應，導致小膠質細胞活化，以清除變性的光感受器細胞。這種由異常遺傳背景引起的持續損傷加劇了視網膜的炎癥反應和氧化應激，導致視桿細胞和隨后的視錐細胞減少。結合視紫紅質小分子伴侶對視網膜炎癥反應進行藥理學調節可能是對抗RP的療法。黃酮類化合物具有抗氧化和抗炎特性，可調節視桿細胞視蛋白的穩定性和折疊，可能是開發RP治療策略的有效選擇。
Murakami等[8]提出，既然RP被稱為“視網膜炎”，那么炎癥最初即被認為是RP的重要發病機制。RP患者手術切除的玻璃體內可見大量的炎癥細胞，包括固有免疫細胞，如單核細胞和自然殺傷細胞。在RP患者病灶中有小膠質細胞或巨噬細胞浸潤，其光感受器層變薄。RP的致病基因主要與視桿細胞的穩態和功能有關，炎癥與固有免疫反應與光感受器死亡密切相關。固有免疫反應可能作為有潛力的生物標志物和治療靶點。
Okita等[9]研究了45例典型RP患者血清炎性因子水平及其與視覺參數的關系。在15種細胞因子和9種趨化因子中，患者血清IL-8和調節激活T細胞分泌水平顯著升高；IL-8水平與視力、視網膜敏感度、中心區厚度和橢圓體帶寬度呈負相關。由此證實，RP患者外周炎癥反應被激活。
RP的發展與系統性慢性炎癥有關，炎癥也可誘發RP的并發癥。西京醫院眼科研究團隊納入了79例RP合并白內障患者與63例年齡和性別與之匹配的年齡相關性白內障（ARC）患者進行回顧性分析，以評估RP合并白內障患者的中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）[10]。結果顯示，RP合并白內障患者的NLR明顯高于ARC。NLR隨著后囊下白內障、晶狀體缺陷、手術前最佳矯正視力差和視野缺損的嚴重程度而增加。對受試者工作特征曲線的分析表明，NLR可預測較高程度的后囊下白內障與懸韌帶無力。這提示此類患者的NLR不僅較高，而且與RP的臨床表現有關[10]。由于中性粒細胞和淋巴細胞分別是固有免疫及獲得性免疫的重要成分，因此NLR影響免疫反應的幅度。
有實驗表明，短期高脂肪飲食喂養RP模型（rd10）小鼠，激活了炎癥相關通路，加劇了氧化應激、小膠質細胞活化、Müller細胞膠質化和光感受器變性[11]。此實驗結果提示，高脂飲食可能加速RP患者的疾病進展。
RP是一類色素性視網膜病變，其遺傳異質性使其成為一種極為復雜的眼病。它是如此復雜，被稱為“不明原因的發燒”。深入了解各種遺傳變異、表型及其發病機制，對延緩病情和治療是必要的[12]。
3 結語
RP是最常見的一類遺傳性視網膜營養不良，其包括了遺傳性RP與散發性RP。遺傳缺陷與環境因素的復雜機制導致光感受器細胞變性死亡。炎癥和固有免疫在RP的發病和惡化中起核心作用。散發病例可能與自身免疫性疾病相關。被激活的病理過程包括眼內的局部炎癥和系統性炎癥、氧化應激、炎癥細胞浸潤與細胞因子和趨化因子的釋放等。炎癥和細胞死亡緊密相連，相互影響。研發調控與改善炎癥過程和相關細胞機制的療法對減緩RP進展至關重要。除了遺傳學及細胞替代和基因療法之外，我們還應加強RP炎癥機制與控制策略的研究。
按照科學術語直譯的翻譯通則，英文術語RP既然保留至今，則應譯為“色素性視網膜炎”。如果強調此炎癥多為非原發屬性，或可使用“色素性視網膜變性”的術語，而非“色素變性”。
Retinitis pigmentosa（RP）是一類遺傳性視網膜營養不良，累及視錐和視桿光感受器細胞的持續變性死亡，導致夜盲癥，最終視力喪失。關于RP這個160多年前命名的術語是否符合疾病的本質屬性，以及近年來關于炎癥在RP發病機制中作用的大量研究報告，是一個值得關注且有興趣的問題。
1 RP及術語的歷史
RP作為一類臨床疾病，首次由Franciscus Cornelius Donders在1855年描述其眼底發現，并在1857年使用“retinitis pigmentosa”（直譯：色素性視網膜炎）這一術語[1]。事實上，以夜盲癥或夜盲癥為特征的疾病（可能是RP的表現）在所有文化中已存在數百年到千年。我國隋代巢元方所著《諸病源候論》（公元610年）中首次出現“雀目候”記載；除了維生素A缺乏癥之外，推測就有屬于RP的患者。Ovelgün在1744年觀察到家族性復雜性晝盲癥（hemeralopia），其表現為強光下視力差，可能是RP的表現形式。在Hermann L. F. von Helmholtz于1851年發明檢眼鏡后不久，van Trigt AC、Ruete CGT分別于1853年和1854年也描述了確定的RP病例[1]。
多年來，西醫中有許多術語用來稱謂RP，包括“tapetoretinal degeneration”（絨氈性視網膜變性，1916年由Theodor Leber提出）、“primary pigmentary retinal degeneration”（原發性色素性視網膜變性）、“pigmentary retinopathy” （色素性視網膜病變）、和“rod-cone dystrophy”（視桿-視錐營養不良）[1]。在這些英文詞匯中，使用了“色素性”、“視網膜變性”，都避開了“視網膜炎”的術語，也沒有“色素變性”。
在Steve Ryan等主編的《Retina》第4版（2006年）一書中，相關章節的作者曾指出，術語“retinitis pigmentosa”是不準確的，炎癥并不是此病病理生理學的重要部分。這種疾病實際上是一種營養不良或基因決定的變性，而不是一種炎癥性疾病[2]。而在《Ryan’s Retina》第7版（2023年）一書中，作者的口氣變得溫和，其表述道“retinitis pigmentosa”一詞暗示炎癥可能在該疾病的病理生理中起重要作用[1]。雖然視網膜炎癥是這種疾病的一個可能的組成部分，但RP不被認為是原發性炎癥性疾病。RP患者的眼部血管通透性更大，創傷或手術伴有更大的炎癥發生率，且其程度更嚴重[1]。
盡管許多學者認為RP用詞不當（misnomer），但仍然沿用至今。這是什么原因？尊重歷史和前人的貢獻可能是一個原因，但不會是全部原因；其中至少包涵了正確的成分。如果說160年前Franciscus Cornelius Donders就猜測到炎癥在RP發病中的重要作用，若不是天才的預見，也是微妙的巧合。
2 炎癥在RP發病中的重要作用
RP可單獨出現（稱為典型RP），或與全身性疾病（綜合征RP）相關。在世界范圍內，典型RP的患病率約為1∶4 000。綜合征RP的患病率文獻記載較少。例如，Usher綜合征（伴有先天性耳聾的RP）的患病率估計為1∶600～1∶3 000[1]。RP和相關疾病的臨床和基礎研究在文獻中有廣泛的記載。2023年5月在PubMed數據庫中可檢索到14 221篇關于RP的文章；以RP與炎癥為關鍵詞，可檢索到240篇，自2016年以來就有159篇，其中包括了多篇綜述。這反映了該領域的快速進展，同時也說明RP中的炎癥已成為研究者們越來越關注的焦點。
McMurtrey和Tso[3]在綜述中指出，遺傳性RP中存在炎癥的機制和特征。散發RP患者大多數為非遺傳性，約占所有RP的20%；這一群體大于任何單一基因（截止到2023年5月9日，已報告95個RP基因）引起的典型RP患者數。在外周血中，21%～51%的RP患者出現抗視網膜抗體，19%～58%對視網膜提取物有抗視網膜淋巴細胞反應，60%～85%出現活化T細胞。已檢測到RP患者玻璃體內增加血視網膜屏障通透性的炎癥介質有組胺、前列腺素、白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、一氧化氮和活性氧。在視桿細胞死亡區有激活的小膠質細胞，提示其細胞吞噬作用。Müller細胞膠質化替代光感受器。RP動物模型中的突變已被證明會引起內質網應激，這可引發遺傳性RP的免疫病理，而氧化應激也會促進免疫細胞毒性。此外，細胞的死亡促進炎癥。臨床試驗中抗炎藥物顯示出延緩RP進展的療效。總之，RP具有以隱性炎癥為共同特征的多因素發病機制，炎癥過程可增加光感受器死亡，并且是許多突變中的常見病理改變；自身免疫性疾病與散發RP患者密切相關。
Pinilla等[4]也在綜述中強調，氧化應激和炎癥在包括RP的遺傳性視網膜營養不良的生理病理中起著類似的重要作用。另有綜述文獻提出，免疫細胞激活及趨化因子、細胞因子等的釋放等因素影響RP的進展。表達上調的促炎細胞因子TNF-α，可能影響光感受器細胞的死亡。而細胞死亡的機制包括凋亡、壞死性凋亡、焦亡、自噬、鈣蛋白酶過度激活，或依賴性細胞死亡。其中一些細胞死亡機制與TNF-α表達上調和炎癥有關。減輕視網膜炎癥的治療方法已成為減緩視網膜病變進展的有效療法[5-6]。
Ortega和Jastrzebska[7]指出，大多數RP患者與視桿細胞的視紫紅質突變有關。突變蛋白引發炎癥反應，導致小膠質細胞活化，以清除變性的光感受器細胞。這種由異常遺傳背景引起的持續損傷加劇了視網膜的炎癥反應和氧化應激，導致視桿細胞和隨后的視錐細胞減少。結合視紫紅質小分子伴侶對視網膜炎癥反應進行藥理學調節可能是對抗RP的療法。黃酮類化合物具有抗氧化和抗炎特性，可調節視桿細胞視蛋白的穩定性和折疊，可能是開發RP治療策略的有效選擇。
Murakami等[8]提出，既然RP被稱為“視網膜炎”，那么炎癥最初即被認為是RP的重要發病機制。RP患者手術切除的玻璃體內可見大量的炎癥細胞，包括固有免疫細胞，如單核細胞和自然殺傷細胞。在RP患者病灶中有小膠質細胞或巨噬細胞浸潤，其光感受器層變薄。RP的致病基因主要與視桿細胞的穩態和功能有關，炎癥與固有免疫反應與光感受器死亡密切相關。固有免疫反應可能作為有潛力的生物標志物和治療靶點。
Okita等[9]研究了45例典型RP患者血清炎性因子水平及其與視覺參數的關系。在15種細胞因子和9種趨化因子中，患者血清IL-8和調節激活T細胞分泌水平顯著升高；IL-8水平與視力、視網膜敏感度、中心區厚度和橢圓體帶寬度呈負相關。由此證實，RP患者外周炎癥反應被激活。
RP的發展與系統性慢性炎癥有關，炎癥也可誘發RP的并發癥。西京醫院眼科研究團隊納入了79例RP合并白內障患者與63例年齡和性別與之匹配的年齡相關性白內障（ARC）患者進行回顧性分析，以評估RP合并白內障患者的中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）[10]。結果顯示，RP合并白內障患者的NLR明顯高于ARC。NLR隨著后囊下白內障、晶狀體缺陷、手術前最佳矯正視力差和視野缺損的嚴重程度而增加。對受試者工作特征曲線的分析表明，NLR可預測較高程度的后囊下白內障與懸韌帶無力。這提示此類患者的NLR不僅較高，而且與RP的臨床表現有關[10]。由于中性粒細胞和淋巴細胞分別是固有免疫及獲得性免疫的重要成分，因此NLR影響免疫反應的幅度。
有實驗表明，短期高脂肪飲食喂養RP模型（rd10）小鼠，激活了炎癥相關通路，加劇了氧化應激、小膠質細胞活化、Müller細胞膠質化和光感受器變性[11]。此實驗結果提示，高脂飲食可能加速RP患者的疾病進展。
RP是一類色素性視網膜病變，其遺傳異質性使其成為一種極為復雜的眼病。它是如此復雜，被稱為“不明原因的發燒”。深入了解各種遺傳變異、表型及其發病機制，對延緩病情和治療是必要的[12]。
3 結語
RP是最常見的一類遺傳性視網膜營養不良，其包括了遺傳性RP與散發性RP。遺傳缺陷與環境因素的復雜機制導致光感受器細胞變性死亡。炎癥和固有免疫在RP的發病和惡化中起核心作用。散發病例可能與自身免疫性疾病相關。被激活的病理過程包括眼內的局部炎癥和系統性炎癥、氧化應激、炎癥細胞浸潤與細胞因子和趨化因子的釋放等。炎癥和細胞死亡緊密相連，相互影響。研發調控與改善炎癥過程和相關細胞機制的療法對減緩RP進展至關重要。除了遺傳學及細胞替代和基因療法之外，我們還應加強RP炎癥機制與控制策略的研究。
按照科學術語直譯的翻譯通則，英文術語RP既然保留至今，則應譯為“色素性視網膜炎”。如果強調此炎癥多為非原發屬性，或可使用“色素性視網膜變性”的術語，而非“色素變性”。